[发明专利]四氢‑和二氢‑异喹啉PRMT5抑制剂及其用途

摘要

在此描述了具有化学式(A)的化合物、其药学上可接受的盐以及其药物组合物。本发明的化合物对抑制PRMT5活性是有用的。还描述了使用这些化合物用于治疗PRMT5‑介导的病症的方法。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中表示单键或双键；R1是氢、Rz或‑C(O)Rz，其中Rz是C1‑6烷基；L是‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)C(O)O‑或‑OC(O)N(R)‑；每个R独立地是氢或C1‑6烷基；Ar是具有0‑4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、‑CN、‑NO2、可任选取代的C1‑6烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、‑ORA、‑N(RB)2、‑SRA、‑C(＝O)RA、‑C(O)ORA、‑C(O)SRA、‑C(O)N(RB)2、‑C(O)N(RB)N(RB)2、‑OC(O)RA、‑OC(O)N(RB)2、‑NRBC(O)RA、‑NRBC(O)N(RB)2、‑NRBC(O)N(RB)N(RB)2、‑NRBC(O)ORA、‑SC(O)RA、‑C(＝NRB)RA、‑C(＝NNRB)RA、‑C(＝NORA)RA、‑C(＝NRB)N(RB)2、‑NRBC(＝NRB)RB、‑C(＝S)RA、‑C(＝S)N(RB)2、‑NRBC(＝S)RA、‑S(O)RA、‑OS(O)2RA、‑SO2RA、‑NRBSO2RA和‑SO2N(RB)2；每个RA是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1‑4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基；每个RB是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1‑4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基，或两个RB基团与其中间的原子一起形成可任选取代的杂环；R5、R6、R7和R8独立地是氢、卤素或可任选取代的C1‑4烷基；每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、‑CN、可任选取代的C1‑4烷基、‑OR'、以及‑N(R”)2；R'是氢或C1‑4烷基；每个R”独立地是氢或C1‑4烷基；并且当化合价容许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的3‑10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到10个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6‑14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的5‑10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1‑4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；其中，当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、–CN、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–SH、–SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个孪位氢被基团＝O取代；当在氮原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或附接到氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Raa的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rbb的每个例子独立地选自氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rdd的每个例子独立地选自卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–SH、–SRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基能被连接以形成＝O或＝S；Ree的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；Rff的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且Rgg的每个例子独立地是卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–SH、–SC1–6烷基、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基能被连接以形成＝O或＝S；其中X‑是反离子。