[发明专利]含鸦片剂肠释放小珠的口腔膜剂

摘要

本发明提供了控制释放和抗滥用的鸦片剂药物递送的口服糯米纸或可食用的口腔膜剂剂型以治疗疼痛和物质滥用。药物递送的口服糯米纸或可食用的口腔膜剂剂型包含控制释放层，其包含分散在聚合物基质中的肠释放小珠。所述肠释放小珠由在肠释放聚合物中包衣或包封的治疗量的阿片类激动剂和/或其可药用盐和亚治疗量的阿片类拮抗剂和/或其可药用盐形成。在口服糯米纸或可食用的口腔膜剂施用或消耗后，控制释放聚合物基质溶解或崩解，释放待吞咽的肠释放小珠，随后活性成分在患者的肠内被吸收。

主权项

1.口腔膜剂剂型，其包含至少一个由控制释放组合物形成的层，其递送治疗有效量的阿片类激动剂和/或其可药用盐和临床有效量的阿片类拮抗剂和/或其可药用盐的肠释放；/n所述控制释放组合物包含至少一种控制释放基质聚合物和分散在所述基质聚合物中的肠释放小珠，其中/n所述控制释放基质聚合物是成膜聚合物，其选自以下的一种或多种：选自以下的纤维素：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其混合物；合成的或天然的树胶、丙烯酸系聚合物和/或其共聚物、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、角叉菜胶、藻酸和/或其盐、羧乙烯聚合物、果胶、黄原胶；和选自豆淀粉的淀粉；或/n所述控制释放基质聚合物是粘膜粘附聚合物，其选自以下的一种或多种：可食用的硅酮、聚丙烯酸类、与聚链烯基醚或二乙烯乙二醇交联的丙烯酸的聚合物；/n所述肠释放小珠由至少一种具有包封在其中的所述阿片类激动剂和所述阿片类拮抗剂和/或它们相应的盐的肠释放聚合物形成，其中所述肠释放聚合物为聚甲基丙烯酸酯共聚物；其中聚甲基丙烯酸酯共聚物是以下的混合物：(i)源自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和/或其他中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物和(ii)源自甲基丙烯酸和丙烯酸酯的阴离子共聚物；在肠释放小珠中肠释放聚合物以5至60wt％的范围的量的存在；且阳离子共聚物和阴离子共聚物以10:1至1:10的范围的比例存在；/n所述控制释放组合物还包含有效调节组合物的pH至比阿片类激动剂、拮抗剂和它们相应的盐的pKa低2.0至3.0pH单位的量的pH调节剂，和/n所述控制释放组合物还任选地包含一种或多种选自味道掩蔽剂、乳化剂、增塑剂、着色剂、抗氧化剂、微生物防腐剂和渗透促进剂的添加剂，所述肠释放小珠还任选地包含小珠稳定剂；/n所述口腔膜剂剂型通过以下方法制备，所述方法包括：/n(a)通过以下步骤形成肠释放小珠：/n(i)将有效量的阿片类激动剂和/或其可药用盐和有效量的阿片类拮抗剂和/或其可药用盐溶于选自乙醇或丙酮的非水性溶剂中，形成活性成分溶液；/n(ii)将至少一种肠释放聚合物混入活性成分溶液中，并混合以溶解所述肠释放聚合物，形成肠释放小珠溶液；/n(iii)将小珠稳定剂混入极性溶剂，形成成核浓缩物；/n(iv)滴加成核浓缩物将其混入肠释放小珠溶液中，形成预收获的肠释放小珠；/n(v)通过将第二极性溶剂混入含成核浓缩物的肠释放小珠溶液中硬化预收获的肠释放小珠；和/n(vi)通过过滤从肠释放小珠溶液收获硬化的肠释放小珠；/n(b)通过以下步骤形成控制释放组合物：/n(i)调节水溶液的pH至比阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的pKa低3单位；/n(ii)加入收获的肠释放小珠；/n(iii)加入任选的加工和/或气味掩蔽组分；/n(iv)加入至少一种控制释放基质聚合物，形成控制释放包衣组合物；/n(c)通过以下步骤形成口腔膜剂剂型：/n(i)对控制释放包衣组合物的至少一个层包衣；/n(ii)干燥包衣的控制释放包衣，形成控制释放层；/n(iii)将干燥的控制释放层切割为含有效量的阿片类激动剂和/或其盐和有效量的阿片类拮抗剂和/或其盐的几何形状。/n