[发明专利]一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法

摘要

本发明公开了一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺，使得该步合成收率大为提高，产品质量稳定，从而是拉米夫定中间体HMDS成本大大降低。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，通过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应，使得在反应的过程中，反应条件温和，除了回流进行酯化后，操作基本上处于常温条件。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，仅酯化和萃取时使用到环己烷作为溶剂，其余均为水相中反应，大大降低操作的危险性，增加安全可靠性，且单一溶剂便于回收，进一步降低产品成本。

主权项

一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）乙醛酸薄荷醇酯CME‑I的制备：    于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L‑薄荷醇260g（1.6667mol），乙醛酸42g（0.5676mol），浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应5.5‑7小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME‑I:薄荷醇约为50:50，回流时将反应中的水分出；反应结束后，降温至32‑35℃，用纯化水2×100ml，2‑3次洗涤有机层，有机层备用；于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g（0.4807mol），搅拌至澄清；将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20‑30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI‑I含量≤10%；反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次，水洗结束后，在30‑35分钟内滴加45ml 30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20‑30℃下搅拌4‑4.2小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后48‑55℃下烘干12小时，得白色粉末状固体CME‑I；（2）薄荷醇基‑5‑羟基‑1,3‑噻唑‑2‑羧酸酯CME‑II的制备：于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME‑I 75g（0.3538mol），冰醋酸6g，升温回流，回流反应3‑3.2小时，回流时将反应中的水分出，降温至49‑50℃，加入2，5‑二羟基‑1，4二噻烷25g（0.1645mol），升温回流3小时，反应结束后， 降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0‑5℃，保温一小时，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME‑II；（3）(2R, 5R)‑5‑(4‑氨基‑2‑氧‑2H‑嘧啶‑1‑基)‑[1, 3]‑ 噁噻烷‑2‑羧酸‑2S‑异丙基)‑5R‑甲基‑1R‑环己酯 CME‑III的制备：于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，上述CME‑II56g（0.1644mol），DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0‑5℃，滴加二氯亚砜25g（0.2101mol），保温2.8‑3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温，瓶中氯化液备用；另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g（0.2174mol），胞嘧啶20g（0.1802mol），回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5‑5.3小时，瓶中缩合液备用；另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME‑III； （4）HDMS的制备于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，上述CME‑III 35g （0.0919mol），常温下滴入硼氢化钠溶液（10g硼氢化钠（0.2632mol）溶于30ml 0.5%氢氧化钠溶液中），20‑30℃保温8小时，静置分层；然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置，分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g（0.1087mol），20‑30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30 g，即拉米夫定中间体HDMS。