[发明专利]缬沙坦的合成方法

摘要

本发明涉及一种缬沙坦的合成方法。该方法以L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)、对溴苄基溴化物(Ⅱ)、苯甲腈(Ⅴ)为最初原料。将L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)与对溴苄基溴化物(Ⅱ)反应生成化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与胺正戊酰氯发生酰化反应得到(S)2-[(4-溴苄基)-戊酰基]-3-甲基丁酸苄酯(Ⅳ)。苯甲腈(Ⅴ)经正丁基锂处理后，与硼酸三甲酯反应得到2-氰基苯基硼酸(Ⅵ)。化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅵ)经Suzuki偶联反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)。化合物(Ⅶ)与三正丁基叠氮化锡反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)再进行去保护基反应和水解反应，得到目标产物缬沙坦(Ⅹ)。本发明合成条件温和，产率高，溶剂使用量少，生产成本低，适合工业化生产。

主权项

1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：1)将L-缬氨酸苄酯(Ⅰ)与对溴苄基溴化物(Ⅱ)在有机溶剂中进行反应，以碳酸钾为碱，反应生成化合物(Ⅲ)，反应式为：2)将化合物(Ⅲ)和正戊酰氯在缚酸剂存在下，在有机溶剂中反应得到(S)2-[(4-溴苄基)-戊酰胺基]-3-甲基丁酸苄酯(Ⅳ)，反应式为：3)将苯甲腈(Ⅴ)经正丁基锂处理后，与硼酸三甲酯反应得到2-氰基苯基硼酸(Ⅵ)，反应式为：4)将化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅵ)经Suzuki偶联反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)，反应式为：5)将三正丁基氯化锡和叠氮钠的水溶液进行反应，控制反应温度，产物用有机溶剂萃取，得到产物三正丁基叠氮化锡，反应式为：n-Bu₃SnCl+NaN₃——→n-Bu₃SnN₃+NaCl；6)将(S)-N-正戊酰基-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅶ)与三正丁基叠氮化锡反应，得到(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)，反应式为：7)将(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(N’-三正丁基锡-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸苄酯(Ⅷ)先后进行去保护基反应和水解反应，得到目标产物缬沙坦(Ⅹ)，化学名称(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-缬氨酸，反应式为：