[发明专利]一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法

摘要

本发明提供一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：本发明简化了工艺操作步骤，工艺连续性更强，中间体不需要精制，易于工业化生产，降低生产成本，大大减少了有机溶剂种类和用量，便于单一溶剂的回收套用，使得该新工艺环境更加友好，同时本发明可以得到更高的收率，以化合物I羟基脯氨酸为标准，摩尔总收率≥75％，最终产品纯度≥98.0％。

主权项

1.一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，它由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：所述第一步反应的反应温度为-20～50℃，反应时间为5～10小时，化合物羟基脯氨酸I∶98％的浓硫酸的摩尔比＝1∶1～1∶2.5，反应溶剂为甲醇，反应完毕，将化合物II(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷体系降温至-20℃，加入水，用碳酸钾调节PH至7～12；所述第二步反应在上述反应体系中加入对硝基氯甲酸苄酯，化合物羟基脯氨酸I∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比＝1∶0.8～1∶2.0，反应温度为-10～20℃，反应时间为1～8小时，反应完毕，用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体III(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基-吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液；所述第三步反应直接将第二步反应所得中间体III的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，加入三乙胺，然后滴加甲基磺酰氯，化合物羟基脯氨酸I∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，反应温度为-10～15℃，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体IV的甲基叔丁基醚溶液；所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体IV(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，加入硼氢化钠，滴加甲醇，反应温度为-10～15℃，化合物羟基脯氨酸I∶硼氢化钠的摩尔比＝1∶1～1∶5，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠溶液洗涤反应体系两次，得到最终产品V的甲基叔丁基醚溶液。