[发明专利]甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途

摘要

本发明的化合物由以下式(I)表示：其中取代基R¹、R²、R³、R⁴、(R⁵)_m、R⁶、A、X以及Y是如本文所定义。所述化合物可用于治疗由抑制GlyT-1产生或取决于抑制GlyT-1的病症的方法中。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物：其中：R¹是苯基，其独立地且任选地被R^1a取代1至5次；R^1a选自由以下组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基，或C₄-C₇环烷基烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自任选地被R⁷取代1至11次，(4)芳基或杂芳基，其独立地且任选地被R⁸取代1至7次，(5)-OR⁹，(6)-SR¹⁰，(7)-S(O)_pR¹⁰，(8)-S(O)_pNR¹¹R¹²，(9)-C(O)_pR¹⁰，(10)-C(O)NR¹¹R¹²，(11)-CN，(12)-NO₂(13)-NR¹¹R¹²，(14)-NR¹¹C(O)_pR¹⁰，以及(15)-NR¹¹C(S)R¹⁰；R²是氢；R³和R⁴各自独立地是氢或C₁-C₃烷基，或者R³和R⁴连同它们所附接的碳原子形成3元、4元、5元或6元环烷基，所述环烷基任选地被R⁷取代1至10次；R⁵选自由以下组成的组：(1)氢，(2)C₁-C₆烷基，其任选地被R⁷取代1至11次，(3)偕二烷基，以及(4)偕二卤代；或者同一碳上的两个R⁵取代基连同它们所附接的碳原子可以形成3元、4元或5元环烷基，所述环烷基任选地被R⁷取代1至10次；或者位于其所附接的环的相邻碳上的两个R⁵取代基可以一起形成3元、4元、5元或6元环烷基，所述环烷基任选地被R⁷取代1至10次；所述环的两个非相邻碳可以形成-CH₂-或-CH₂CH₂-桥；R⁶选自由以下组成的组：(1)C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₄-C₇环烷基烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自任选地被R⁷取代1至11次，(2)杂芳基，其独立地且任选地被R⁸取代1至10次，以及(3)NR¹³R¹⁴；A是选自由以下组成的组的环：(1)4元、5元、6元、7元或8元环烷基，其任选地被R⁷取代1至12次，(2)5元、6元、7元或8元杂环，所述杂环含有选自由以下组成的组的1至4个杂原子：氧、氮以及硫，所述杂环各自任选地被R⁷取代1至10次，以及(3)具有以下结构的环烷基：X是N或C，其中C任选地被H或C₁-C₃烷基取代；Y是N或C，其中C任选地被H或C₁-C₃烷基取代；R⁷选自由以下组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)氘，(4)偕二烷基，(5)偕二卤代，(6)-OR⁹、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)_pR¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-CN、-NO₂、-C(O)_pR¹⁰、-C(O)NR¹¹R¹²或-NR¹¹C(S)R¹⁰，以及(7)氧代或硫代；R⁸选自由以下组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基，或C₄-C₇环烷基烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自独立地且任选地被R⁷取代1至11次，以及(4)-OR⁹、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)_pR¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-CN、-NO₂、-C(O)_pR₁₀、-C(O)NR¹¹R¹²或-NR¹¹C(S)R¹⁰；R⁹选自由以下组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、-C(O)NR¹¹R¹²以及-C(O)_pR¹⁰，其中C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自任选地被R⁷取代1至11次；R¹⁰选自由以下组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、芳基以及杂芳基，其中C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自任选地被如在R⁷定义的取代基取代1至11次并且芳基或杂芳基任选地被R⁸取代1至10次；R¹¹和R¹²各自独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、芳基以及杂芳基，其中C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基以及C₄-C₇环烷基烷基各自任选地被如在R⁷定义的取代基取代1至11次并且芳基或杂芳基任选地被R⁸取代1至10次，或者R¹¹和R¹²与它们所附接的氮一起形成饱和的或部分饱和的单环或稠合二环杂环，所述杂环任选地被R⁷取代1至11次；R¹³和R¹⁴各自独立地是氢或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基任选地被R⁷取代1至10次，或者R¹³和R¹⁴连同它们所附接的氮原子可以形成氮杂环丁烷或吡咯烷环，所述环任选地被R⁷取代1至10次；m是0、1、2、3或4，其中当m是2、3或4时，所述R⁵取代基各自独立地选自针对R⁵所列的组；P是1或2；其中附接至任何碳原子的任何氢原子可以被氘原子置换；在标示*的碳原子是手性的时，所述碳原子处于R或S构型中或是R和S对映异构体的混合物；附加条件如下：(1)在R⁶是正丙基时，R¹不能是2-氰基苯基；(2)R⁶不能是(a)1H-1，2，3-三唑-4-基，(b)5-甲基异噁唑-4-基或(c)3，3，3-三氟丙基；(3)A不能是哌啶-4-基；(4)在A是环戊基并且R⁶是正丙基时，R¹不能是(a)苯基或(b)4-甲苯甲酰基；(5)在A是环己基时，R⁶不能是苄基；(6)在A是环庚基并且R⁶是乙基时，R¹不能是4-氟-2-甲氧基苯基；(7)在A是四氢-2H-吡喃-4-基时，R⁶不能是(a)1-甲基-1H-吡唑-4-基；(8)在R⁶是2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基时，A不能是四氢-2H-吡喃-4-基或(b)环戊基；(9)在A是四氢-2H-吡喃-4-基并且R³是H并且R⁴是甲基时，R⁶不能是(a)环丙基甲基或(b)1-甲基-1H-咪唑-4-基；(10)在R⁶是乙基时，R¹不能是2，4-6-三甲氧苯基；(11)在A是1，1-二氟环己基时，R⁶不能是二乙氨基；以及(12)在A是5元、6元、7元或8元杂环时，R⁶不能是任选地被R⁷取代1至11次的C₅-C₆烷基；或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或其个别对映异构体或非对映异构体。