[发明专利]一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法

摘要

本发明属于有机药物合成技术领域，公开了一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法。该方法是以(1R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过步骤I催化开环、氨基保护；II1，3-偶极环化加成；III用硼氢化钠和六水合氯化镍还原、N-乙酰化及步骤IV脱氨基保护、以盐酸氯甲脒为反应剂生成胍基和水解甲酯，制得帕拉米韦。本发明在氢化还原过程中使用硼氢化钠和氯化镍还原系统代替价格昂贵的二氧化鉑作还原剂，在上胍基化试剂的过程中使用自制的盐酸氯甲脒，降低了成本，简化了操作。该合成方法反应路线较短，反应条件温和，操作简便，成本低，适合工业化生产。

主权项

一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法，其特征在于包括以下步骤：I、催化开环、氨基保护：将(1R，4S) 2 氮杂二环[2.2.1]庚 5 烯 3 酮溶于无水甲醇后，在氯化氢气体催化下反应，制得(1S，4R) 4 氨基 2 环戊烯 1 羧酸甲酯盐酸盐；然后将(1S，4R) 4 氨基 2 环戊烯 1 羧酸甲酯盐酸盐、保护剂和碱混合加入正己烷中，滴加水后反应，制得(1S，4R) 4 (叔丁氧羰基)氨基 2 环戊烯基 1 羧酸甲酯；II、1，3 偶极环化加成：(1S，4R) 4 (叔丁氧羰基)氨基 2 环戊烯基 1 羧酸甲酯与2 乙基丁醛肟及次氯酸钠反应，制得(3aR，4R，6S，6aS) 4 [(叔丁氧羰基)氨基] 3 (1 乙基丙基) 4，5，6，6a 四氢 3aH 环戊基[d]异噁唑 6 羧酸甲酯；III、氢化还原、N 乙酰化：在(3aR，4R，6S，6aS) 4 [(叔丁氧羰基)氨基] 3 (1 乙基丙基) 4，5，6，6a 四氢 3aH 环戊基[d]异噁唑 6 羧酸甲酯的甲醇溶液中加入六水合氯化镍和氢氧化钠，再分批加入硼氢化钠后反应，制得(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 氨基 2 乙基]丁基 4 (叔丁氧羰基)氨基环戊 1 羧酸甲酯；将(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 氨基 2 乙基]丁基 4 (叔丁氧羰基)氨基环戊 1 羧酸甲酯加入二氯甲烷中，再依次加入乙酸酐和三乙胺，室温下反应，制得(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 乙酰氨基 2 乙基]丁基 4 (叔丁氧羰基)氨基环戊 1 羧酸甲酯；IV、脱氨基保护、以氯脒为反应剂生成胍基和甲酯水解：将(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 乙酰胺基 2 乙基]丁基 4 (叔丁氧羰基)氨基环戊 1 羧酸甲酯加入无水乙醚，在氯化氢气体催化下反应，制得(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 乙酰胺基 2 乙基]丁基 4 氨基环戊 1 羧酸甲酯盐酸盐；(1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 乙酰胺基 2 乙基]丁基 4 氨基环戊 1 羧酸甲酯盐酸盐与盐酸氯甲脒反应，然后在碱性条件下水解，制得( ) (1S，2S，3R，4R) 2 羟基 3 [(1S) 1 乙酰胺基 2 乙基]丁基 4 胍基环戊 1 羧酸，即帕拉米韦。