[发明专利]以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法

摘要

本发明涉及一种制备卡巴他赛的方法，具体涉及一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，属于药物合成技术领域。其先将10-DAB与氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得产物卡巴他赛。本发明制备的卡巴他赛可广泛应用于前列腺癌的治疗中，较之现有制备卡巴他赛的技术不但增大了制备计量，还简略了操作步骤，节省了人工，有工业应用的价值和前景。

主权项

一种以10‑去乙酰基‑巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，其特征是步骤为：(1)按10‑去乙酰基‑巴卡丁III即10‑DAB∶有机溶剂按质量体积比1∶20～30称取反应物，将10‑DAB溶解于有机溶剂中，按吡啶∶10‑DAB体积质量比1∶0.4～0.6加入吡啶，在温度0～5℃下搅拌，按氯甲酸‑2，2，2‑三氯乙酯∶10‑DAB摩尔比1∶2.1～2.5滴加氯甲酸‑2，2，2‑三氯乙酯；搅拌1～2h后升温至常温，再搅拌0.2～1h；用反应物体积0.5～3倍，0.5～1mol/L的稀盐酸洗涤反应物1～2次，再用反应物体积2～3倍的饱和食盐水洗涤反应物，收集有机相，浓缩至原体积的1/4～1/3，加入石油醚或正己烷，结晶得到白色产物1；(2)取步骤(1)所得白色产物1按质量体积比1∶15～30溶于甲苯中，依次按摩尔比白色产物∶4‑二甲氨基吡啶1∶0.01～0.1，白色产物∶二环己基碳二亚胺1∶1.5～3，白色产物∶(4S，5R)‑2，2‑二甲基‑4‑苯基‑3‑叔丁氧基羰基‑3，5‑氧氮杂环戊烷甲酸1∶1～1.2加入反应物，常温搅拌2～4h，过滤得滤液；用纯化水洗涤滤液1～2次，再用饱和食盐水洗涤，将所得洗涤后的溶液浓缩至膏状，用乙酸乙酯∶石油醚或正己烷体积比1∶10～20的混合溶液重结晶，得到化合物2；(3)取步骤(2)所得化合物2溶解于乙酸乙酯中，按化合物∶醋酸质量体积比1∶0.4～1加入醋酸，再加入化合物∶锌粉体积比1∶1～3的锌粉，常温搅拌2～4h，过滤三次，滤液依次采用纯化水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，反应液∶滤液体积比为1∶1～3；收集过滤后的反应液，浓缩至原体积的0.5～0.66，加入石油醚或正己烷重结晶即得产物3；(4)取步骤(3)所得产物3溶于有机溶剂中，将溶液降温至‑70～‑30℃，按产物3∶脱氢化合物摩尔比1∶2～2.2加入脱氢化合物，再按产物3∶甲基化试剂摩尔比1∶2～25加入甲基化试剂，控制反应温度‑40～0℃，搅拌反应1～2h；加入所得反应液体积15～40倍的纯化水，过滤得粗产品；将所得粗产品用反相硅胶柱层析分离得产物4；(5)取产物4溶解于甲醇中，按产物4∶对甲基苯磺酸摩尔比为1∶0.01～0.1加入对甲基苯磺酸，常温搅拌1～4h，加入冰水得白色沉淀，过滤，经经反相硅胶柱层析分离后即得产物卡巴他赛。