[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药

摘要

通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所示的新型的带正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸的前药已被设计并合成。通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中的化合物可由二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸，(例如酸性卤化物或混合酸酐)，通过与适当的醇、硫醇，或胺反应制得。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比二氟尼柳快近150倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的副作用。

主权项

1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物：结构式1结构式1中，R₁代表OH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃，2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOC₂H₅)，2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，NH或NH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。