[发明专利]5－甲氧基－1－(4－三氟甲基苯基)戊酮的制备方法

摘要

本发明公开了一种由对三氟甲基苯甲酰氯与4－甲氧基丁基卤化镁在催化剂存在下制备5－甲氧基－1－(4－三氟甲基苯基)戊酮的方法。5－甲氧基－1－(4－三氟甲基苯基)戊酮是制备抗抑郁症药物马来酸氟伏沙明的关键中间体。该方法包括四个主要步骤：步骤一为酰氯的制备，对三氟甲基苯甲酸和亚硫酰氯氯代得到对三氟甲基苯甲酰氯；步骤二为1－卤－4－甲氧基丁烷的制备；步骤三为格氏试剂的制备，即1－卤－4－甲氧基丁烷与金属镁反应得到格氏试剂；步骤四为酮的制备，对三氟甲基苯甲酰氯与上述格氏试剂在催化剂存在下偶联得到5－甲氧基－1－(4－三氟甲基苯基)戊酮。该方法的特点是：原料易得、成本较低、反应周期短、效率较高、对环境友好。

主权项

1.一种5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备方法，其步骤包括：步骤一、酰氯的制备将对三氟甲基苯甲酸和0.5％二甲基甲酰胺放入烧瓶内，边搅拌，边慢慢滴加1.5-2倍当量的亚硫酰氯，0.5-1h加完；然后加热回流2-4h，产生的气体用40％氢氧化钠溶液吸收；先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏剩余混合物，收集85-90℃馏分(16mmHg)，得纯品对三氟甲基苯甲酰氯；步骤二、1-卤-4-甲氧基丁烷的制备(1)1-氯-4-甲氧基丁烷在装有冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥三颈瓶中加入无水甲醇和无水四氢呋喃，冰浴冷却下滴加亚硫酰氯；加完后加热至100℃回流2h，然后升至120℃回流3h；冷却至室温，用正己烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸馏收集140-147℃馏分，得无色液体1-氯-4-甲氧基丁烷；(2)1-溴-4-甲氧基丁烷在装有冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥三颈瓶中加入1，4-二溴丁烷和无水甲醇，搅拌使其混合均匀，加热到70℃后开始滴加甲醇钠的甲醇溶液，加完后回流2h，待反应液冷却后过滤除去固体杂质，然后向剩余物中加入乙醚和水，充分搅拌后分出有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，用无水氯化钙干燥，过滤，先蒸出乙醚和甲醇，再减压蒸馏收集60-70℃的馏分(15mmHg)，得无色液体1-溴-4-甲氧基丁烷；步骤三、格氏试剂的制备在装有回流冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥三颈瓶中加入镁屑，先加入1/5左右的1-卤-4-甲氧基丁烷和干燥溶剂的混合液，用碘甲烷或碘引发反应，再缓缓滴加剩余的混合液，加完后回流馏，直到镁屑全部消失，即制得格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁；步骤四、酮的制备在冰浴冷却下，将步骤一制得的酰氯、催化剂FeCl3和无水溶剂混合，搅拌下缓慢加入步骤二制得的格氏试剂，两种反应物的摩尔比为1∶1-1.2∶1，反应3h；然后用盐酸溶液水解，分出有机层，水相用乙醚提取，合并有机相，分别用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水CaCl2或Na2SO4干燥，柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯4∶1)得白色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，熔点：43-45℃。