[发明专利]CXCR1和CXCR2趋化因子拮抗剂

摘要

本发明涉及一种具有式(1)的通用结构的化合物，所述化合物用于治疗、预防或改善CXCR1或CXCR2趋化因子介导的疾病。

主权项

1.一种具有下式结构的化合物：及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：Y选自：未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的异唑基、取代的异唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧杂环戊烯基、取代的苯并二氧杂环戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的异噻唑基、取代的异噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的哒嗪基、取代的哒嗪基、未取代的异喹啉基、取代的异喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基、取代的萘啶基、未取代的三唑基、取代的三唑基、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基团被1-5个独立选自以下的取代基取代：-OH、卤素、氰基、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹-(CO)NR¹¹R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-CO₂R¹¹、-OR¹¹、-SO_(t)NR¹¹R¹²、-NR¹¹SO_(t)R¹²、-COR¹¹、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基、未取代的羟基烷基；其中与Ar键合的取代的取代基被1-6个独立选自以下的取代基取代：卤素、-CF₃、-COR¹¹、-OR¹¹、-NR¹¹R¹²、-NO₂、-CN、-SO₂R¹¹、-SO₂NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹CO₂R¹²和-CO₂R¹¹；Q选自：和5-het部分的环为选自以下的杂芳基：噻吩基、异噻唑基、吡咯基和吡唑基；R¹与所述5-het的碳原子键合，且R¹选自：氢、卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF₃、-CF₃、-CN、-NO₂、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-SO_(t)NR¹¹R¹²、-SO_(t)R¹¹、-C(O)NR¹¹OR¹²、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基；R²与所述5-het的碳原子键合，且R²选自：-OH、-OC(O)NHR¹⁶、-NHC(O)R¹⁶和-NHS(O)₂R¹⁶；n＝0或1；n′＝0或1；当n为1时，R³与所述5-het的碳原子键合，且R³选自：卤素、氰基、-CF₃、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；当n′为1时，R⁴与所述5-het的氮原子键合，且R⁴选自：取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、-COOR¹⁷和-OR¹⁷；R⁵选自：氢、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)_tNR¹³R¹⁴、-S(O)_tR¹³、-SO₂氟烷基、-C(O)₂R¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴和-C(O)R¹³；R¹¹和R¹²独立选自：氢、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、羧基烷基、氨基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、未取代的环烷基烷基、取代的环烷基烷基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R¹¹和R¹²与在基团-C(O)NR¹¹R¹²和-SO_(t)NR¹¹R¹²中与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和的杂环，所述环任选包含1-3个其他杂原子，其中所述任选的杂原子选自O、S和-N(R¹⁵)，其中在取代的环化的R¹¹和R¹²基团上任选存在1-3个取代基，各取代基独立选自：烷基、芳基、羟基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴、-S(O)_tNR¹³R¹⁴、-C(O)R¹³、-SO₂R¹³、-NHC(O)NR¹³R¹⁴、-NHC(O)OR¹³、卤素和-N(R¹⁵)₂，其中R¹⁵各自独立选择；R¹³和R¹⁴独立选自：H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；R¹⁵选自：H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)₂R¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴、-S(O)_tNR¹³R¹⁴、-C(O)R¹³和-SO₂R¹³；R¹⁶选自：取代的烷基、未取代的烷基、取代的氟烷基、未取代的氟烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；R¹⁷选自：烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基和未取代的环烷基；其中当所述取代的R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷基团不是取代的烷基时，则所述取代的R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷基团的取代基独立选自：烷基、-CF₃、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)₂R^13a、-C(O)NR^13aR^14a、-S(O)_tNR^13aR^14a、-C(O)R^13a、-SO₂R^13a和-N(R^15a)₂，其中R^13a、R^14a和R^15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R¹¹和R¹²任选如上所述被取代之外；其中当所述取代的R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷基团为取代的烷基时，则所述取代的R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷基团的取代基独立选自：-CF₃、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)₂R^13a、-C(O)NR^13aR^14a、-S(O)_tNR^13aR^14a、-C(O)R^13a、-SO₂R^13a和-N(R^15a)₂，其中R^13a、R^14a和R^15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R¹¹和R¹²任选如上所述被取代之外；和t为1或2。