[发明专利]以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂

摘要

提供了以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂。还提供了以吡唑和咪唑－为基础的p38激酶(包括p38α和p38β激酶)抑制剂。还提供了包含所说化合物的药物组合物。还提供了所说化合物和组合物的应用方法，包括治疗、预防p38激酶介导的疾病和病症(非限制性地包括炎性疾病和病症)或改善其一种或多种症状的方法。

主权项

1.下式的化合物：或其可药用的衍生物，其中：R1是氢、酰基或-P(O)(OH)2；R2是氢、卤素、任选地被取代的烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂环氧基或烷基氨基；G是被R3和R4取代的芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基或任选地与苯环稠合的杂环基环，条件是所说的杂环基环通过碳环原子被连接到羰基上，或者G是OR83或NR80R81；B是芳基或杂芳基环；C是在环中包含一个或两个杂原子的5元杂芳基环；D是杂芳基、任选地被取代的杂芳基或-C(O)NR80R81；R80和R81各自独立地是氢、烷基、任选地被取代的环烷基、烷氧基、羟基、杂芳基或任选地被取代的杂芳基，或者一起形成任选地被取代的亚烷基或亚杂烷基；R83是氢、烷基、环烷基、杂芳基或任选地被取代的杂芳基；R3选自：(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰基氨基；(c)任选地被取代的杂环基；(d)任选地被取代的芳基或杂芳基；(e)杂烷基；(f)杂链烯基；(g)杂炔基；(h)杂烷氧基；(i)杂烷基氨基；(j)任选地被取代的杂环基烷基；(k)任选地被取代的杂环基链烯基；(l)任选地被取代的杂环基炔基；(m)任选地被取代的杂环基烷氧基或杂环氧基；(n)任选地被取代的杂环基烷基氨基；(o)任选地被取代的杂环基烷基羰基；(p)杂烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、杂烷基或任选地被取代的杂环基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中：Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；且R9是卤素、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基或任选地被取代的杂环，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；(w)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地表示氢、烷基或羟基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3且R22是氢或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、烷基、杂烷基或任选地被取代的杂环基烷基，或者R25和R26和与其相连的氮一起形成任选地被取代的杂环基环；(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，且R27是烷基、杂烷基、任选地被取代的杂环基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；(x)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，所有这些基团都任选地被烷基、卤素、羟基或氨基所取代；(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低级烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″，其中R′和R″独立地是氢或烷基；(bb)杂芳基亚链烯基或杂芳基亚炔基；(cc)氢；(dd)卤素；(ee)拟卤素；(ff)羟基；(gg)任选地被取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基鎓、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、C(L)R56、卤素、拟卤素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那样进行选择：(i)R52、R53和R54各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53 和R54中的任何两个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；且另一个如(i)那样进行选择；R55是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R56是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR64R65，其中R64和R65 各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基，其中R66是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R57和R58如下面(i)或(ii)那样进行选择：(i)R57和R58各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；且R69是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基；或(ii)R57和R58一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基或亚烷氧基亚烷基；R62和R63各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基，或者R62和R63一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；和(ii)任选地被取代的烷基；R4选自：(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羟基；或者在环的相邻原子上取代的R3和R4一起形成亚烷基二氧基、硫代亚烷基氧基或亚烷基二硫基；R5选自(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；(d)卤代烷基；(e)烷硫基；(f)羟基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)杂烷基；(k)任选地被取代的杂环；(l)任选地被取代的杂环基烷基；(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；(n)烷基磺酰基；(o)氨基磺酰基、单-烷基氨基磺酰基或二-烷基氨基磺酰基；(p)杂烷氧基；和(q)羧基；R6选自：(a)氢；(b)卤素；(c)烷基；和(d)烷氧基。