[发明专利]用于控制绝经热潮红的降钙素基因有关肽的拮抗剂及其释出的抑制剂

摘要

本发明是关于用于治疗绝经热潮红用途的CGRP拮抗剂与CGRP释出抑制剂，以及含有一或多种CGRP拮抗剂及/或CGRP释出抑制剂作为活性物质的相应药物组合物，及其制备方法。

主权项

1.选自CGRP拮抗剂的活性物质在制备用于治疗绝经热潮红的药物组合物中的用途，其特征在于，CGRP拮抗剂选自以下物质：(A)1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(B)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2，3，4，5-四氢-2(1H)-氧代-1，3-苯并二氮杂卓-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-吡啶基)-哌啶，(C)1-[N2-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(D)1-[N2-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌啶，(E)1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(F)1-[N2-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(G)1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代噻吩并[3，4-d]-嘧啶-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(H)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(I)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(J)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌嗪，(K)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代噻吩[3，2-d]嘧啶-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(L)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-乙基-4哌啶基)-哌啶，(M)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-己基-4-哌啶基)-哌啶，(N)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-环丙基甲基-4-哌啶基)-哌啶，(O)1-[N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-3-乙烯基-D，L-苯丙氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，(P)(R，S)1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(4-羰基-3，5-二甲基苯基)甲基]-1，4-二氧代丁基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(Q)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[N-(氨基羰基)-N-苯基-氨基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(R)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-哌嗪，(S)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，1-二氧桥-3(4H)-氧代-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(T)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[2(1H)-氧代喹啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(U)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[3-(二甲氨基)丙基]-哌嗪，(V)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-哌啶，(W)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-哌嗪，(X)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[(1-甲基-4-哌嗪基)-羰基]-哌嗪，(Y)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[4-[4-(二甲氨基)丁基]苯基]-哌嗪，(Z)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-哌啶，(AA)1-[N2-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-N′-甲基-D-色酰基(tryptyl)]-4-(4-甲基-1哌嗪基)-哌啶，(AB)1-[N2-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-N′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-D-色酰基]-4-(1-甲基-4哌啶基)-哌啶，(AC)(R，S)-1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二溴-4-甲基苯基)甲基]-1，4-二氧基-丁基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-哌啶，(AD)(R，S)-1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，5-二溴基-4-甲氧苯基)甲基]-1，4-二氧基丁基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(AE)(R，S)-1-[4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-2-[(3，4-二溴苯基)甲基]-1，4-二氧基丁基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-哌啶，(AF)1-[N2-[N-[[4-(1，3-二氢-2(2H)-氧代苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二溴-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(AG)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-6-羟基-2(2H)-氧代苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-吡啶基)-哌啶，(AH)1-[N2-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-2(2H)-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-N6，N6-二甲基-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(AI)1-[N2-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-N6，N6-二甲基-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(AJ)(R，S)-1-[2-(4-氨基-3，5-二溴基苯甲酰基)-4-[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]-4-氧代丁基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(AK)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2，2-二氧桥-2，1，3-苯并噻二嗪-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(AL)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉基-3-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)羰基]-哌啶，(AM)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(AN)1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-N6，N6-二甲基-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(AO)1-[4-氨基-N-[[4-[4-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-3，5-二溴-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(AP)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-哌啶，(AQ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌嗪基)-哌啶，(AR)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(外-8-甲基-8-氮杂双环并[3，2，1]辛-3-基)-哌嗪，(AS)1-[3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(AT)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-乙基-4-哌啶基)-哌嗪，(AU)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基)-哌啶，(AV)1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌嗪基]-哌啶，(AW)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(AX)1-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(六氢-1H-一氮杂卓基)-哌啶，(AY)1-[3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(AZ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(外-8-甲基-8-氮杂双环并[3，2，1]辛-3-基)-哌嗪，(BA)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌嗪，(BB)1-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(BC)1-[N6-乙酰基-N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(BD)1-[3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(六氢-1H-氮杂卓基)-哌啶，(BE)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-(3-噻吩基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(BF)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(BG)1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-[1-(羟羰基-甲基)-4-哌啶基)-哌啶，(BH)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代-喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-哌啶，(BI)1-[3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(4-哌啶基)-哌啶，(BJ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-乙基-4-哌啶基)-哌啶，(BK)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-(3-羟基-苯基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(BL)1-[3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，(BM)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(BN)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[4-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(外-8-甲基-8-氮杂双环并[3，2，1]辛-3-基)-哌嗪，(BO)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代-喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-乙基-4-哌啶基)-哌啶，(BP)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代-喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基基]-4-(1-乙基-4-哌啶基)-哌嗪，(BQ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-(3-甲氧基-苯基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(外-8-甲基-8-氮杂双环并[3，2，1]辛-3-基)-哌嗪，(BR)1-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-[1-(环丙基-甲基)-4-哌啶基]-哌啶，(BS)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，(BT)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(4-哌啶基)-哌啶，(BU)1-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌啶，(BV)1-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌嗪，(BW)1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪，(BX)1-[3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-(3-噻吩基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-哌啶基)-哌啶，(BY)1-[4-氨基-N-[[4-[4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二溴-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(BZ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，(CA)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4[3-(三氟甲基)苯基]-2(2H)-氧代咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌嗪，(CB)1-[4-氨基-N-[[4-[4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-3，5-二溴-D-苯丙氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，(CC)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(4-哌啶基)-哌嗪，(CD)1-[3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(CE)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-[4-(1-氧代乙基)苯基]-哌嗪，(CF)1-[3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-4-(1-甲基-4-吡啶基)-哌嗪，(CG)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4(3-硝基苯基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌啶，(CH)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[3，4-二氢-2(1H)-氧代-喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(1-吡咯烷基)-哌啶，(CI)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-[1，3-二氢-4-苯基-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯丙氨酰基]-4-(六氢-1H-1-氮杂卓基)-哌啶，及(CJ)1-[4-氨基-3，5-二溴-N-[[4-(1，3-二氢-4-(3-噻吩基)-2(2H)-氧代咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-D-苯基-丙氨酰基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)-哌嗪，其互变异构体，非对映异构体，对映异构体，其混合物及其生理学上可接受的盐。