[发明专利]呼吸道合胞病毒复制抑制剂

摘要

本发明涉及作为呼吸道合胞病毒抑制剂的式(I)化合物、它们的前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属复合物和立体化学异构形式,它们的制备、包含它们的组合物和它们的作为药物的用途,其中－a1=a2－a3=a4－表示式－CH=CH－CH=CH－、－N=CH－CH=CH－、－CH=N－CH=CH－、－CH=CH－N=CH－、－CH=CH－CH=N－的二价基团,其中各氢原子可任选取代;Q为式(b－1)、(b－2)、(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)和(b－8)的二价基团,其中Alk为C1－6链烷二基;Y1为式－NR2－或－CH(NR2R4)－的二价基团;X1为NR4、S、S(=O)、S(=O)2、O、CH2、C(=O)、CH(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2－NR4或NR4－CH2;X2为直接键、CH2、C(=O)、NR4、C1－4烷基－NR4、NR4－C1－4烷基;t为2至5;u为1至5;v为2或3;且Alk和在(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)和(b－8)中的每一个氢原子可由R3任选取代;条件是当R3为羟基或C1－6烷氧基时,那么R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子;G为直接键或任选取代的C1－10链烷二基;R1为任选取代的二环杂环;R2为氢、甲酰基、C1－6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、用N(R6)2和任选用另一个取代基取代的C3－7环烷基或C1－10烷基;R3为氢、羟基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、芳基C1－6烷基或芳基C1－6烷氧基;R4为氢、C1－6烷基或芳基C1－6烷基;R5a、R5b、R5c和R5d为氢或C1－6烷基;或R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式－(CH2)s－的二价基团,其中s为4或5;R6为氢、C1－4烷基、甲酰基、羟基C1－6烷基、C1－6烷基羰基或C1－6烷氧基羰基;芳基为任选取代的苯基;Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。

主权项

1.一种下式的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构形式，5  其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二价基团-CH＝CH-CH＝CH-    (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-     (a-2)；-CH＝N-CH＝CH-     (a-3)；-CH＝CH-N＝CH-     (a-4)；或-CH＝CH-CH＝N-     (a-5)；其中基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每个氢原子可任选由卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基或下式基团取代其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；Q为下式基团其中Alk为C1-6链烷二基；Y1为式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二价基团；X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；t为2、3、4或5；u为1、2、3、4或5；v为2或3；和其中在基团(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定义的Alk和碳环和杂环中的每一个氢原子可由R3任选取代；前提是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子；G为直接键或由一、二或三个选自以下的取代基任选取代的C1-10链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳基羰基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基和芳基；R1为选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-b]吡啶基或下式基团，且所述二环杂环可在两个环中的任何一个环上由选自以下的1个或可能是多个例如2、3或4个取代基任选取代：卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每一个n独立为1、2、3或4；每一个m独立为1或2；每一个p独立为1或2；每一个R2独立为氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由N(R6)2取代的C3-7环烷基、或由N(R6)2和任选用选自以下的第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基；R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c和R5d各独立为氢或C1-6烷基；或R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s为4或5；R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；芳基为苯基或由1或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。