[发明专利]一种布帕伐醌的合成新方法

说明书

本发明提供一种布帕伐醌的合成新方法，包括：以1,4‑萘醌为原料，在金属催化剂M的存在下，所述1,4‑萘醌与卤素供体X反应得到2‑卤取代中间体；该2‑卤取代中间体不经分离，直接与顺反混合构型的对叔丁基环己基乙酸在配体A以及氧化剂B的存在下发生氧化脱羧偶联，得到具有反式构型的布帕伐醌前体C；所述布帕伐醌前体C在碱D作用下发生水解，随后加酸E调节体系PH值，得到产物布帕伐醌。本发明的有益效果是能够在布帕伐醌的合成过程中对其构型进行高效控、降低金属催化剂的负载量以及提高产品收率，解决现有技术中使用试剂成本高，且最终产物构型不一，没有选择性，是顺反构型的混合物的问题。

技术领域

本发明属于兽药原料药的合成新方法技术领域，尤其是涉及一种布帕伐醌的合成新方法。

背景技术

布帕伐醌(Buparvaquone)是目前治疗牛泰勒焦虫病十分有效的药物，它通过阻滞病原虫细胞中线粒体内膜上细胞色素bc1复合物的Q循环，竞争性抑制病原虫的能量代谢和线粒体呼吸，进而导致线粒体内膜电位的崩溃，最终导致寄生虫的死亡。布帕伐醌是由Pitman-Moore公司研制，商品名称为Butalex，其结构中环己基两侧取代基互为反式构型(式2)，于1991年在非洲、中东及远东的部分国家上市，用于治疗泰勒焦虫病，其有效率在90％-98％之间，布帕伐醌同时还可以改善牛的免疫力，改善动物生产性能，因此，布帕伐醌具有很高的应用价值。目前全球的布帕伐醌原料药主要由印度生产，国内还是以进口为主，虽然有厂家进行过开发，但是由于其合成工艺复杂，特别是产物构型控制难度大，导致生产成本偏高，无竞争优势。随着布帕伐醌全球年用量的逐步扩大以及当前生产原料价格的增长，导致布帕伐醌价格逐年上涨，此外受制于进口制约，导致国内的制剂厂家经常购买不到原料药，因此急需对布帕伐醌的合成工艺进行优化升级，实现该原料药的国产替代。

布帕伐醌传统的合成方法存在产率低、污染大、贵金属催化剂负载量高的问题，EP0077550B1报道了该生产方法，该方法是以氯代萘醌为起始原料与反式构型的对叔丁基环己基乙酸2在硝酸银的催化下，以过硫酸铵为氧化剂发生氧化脱羧偶联得到关键中间体3，之后在碱性条件下水解得到布帕伐醌(式3)。该方氧化脱羧偶联这一步的收率不到40％，且硝酸银的实际负载量很大，达到了原料摩尔量的40％，且最终的产品分离总收率不足15％，并且反式构型的对叔丁基环己基乙酸2的制备，是通过对叔丁基环己基甲酸拆分成反式构型后，通过4步转化得到，过程中用到了氢化铝锂以及氰化钾等危险剧毒化学品，因此该生产方法的总体成本高且废水量很大。

2008年，专利CN101265172A报道了一种布帕伐醌的改进合成新方法，该方法将氯代萘醌替换为了2-乙氧基-1,4-萘醌4，同样以硝酸银为催化剂，以过硫酸铵为氧化剂进行氧化脱羧偶联得到中间体5，之后在碱性条件下脱除乙基得到布帕伐醌(式4)，该方法在偶联反应这一步的收率稍有提高，反应总收率为21％，由于反应策略整体未发生较大变化，且2-乙氧基-1,4-萘醌需要由2-羟基-1,4-萘醌制备，导致制备成本依旧很高，最重要的是氧化偶联这步没有选择性，得到的中间体5是顺反构型的混合产品。

2013年，专利CN103483176A报道了一种布帕伐醌的合成方法，该方法以1,4-苯并吡喃二酮6为原料，在吗啉-乙酸的催化下与对叔丁基环己基乙醛7缩合得到中间体8，之后在甲醇钠作用下开环重排得到布帕伐醌(式5)，反应总收率提高至65％，但1,4-苯并吡喃二酮和对叔丁基环己基乙醛这两个原料不易购买且不易制备，导致成本被大大提高，此外由于中间体8稳定性较差，在最后一步重排反应时易产生酯交换的副产物，使得产品不易纯化，导致制备所得的产品纯度低，最重要的是最终产物构型没有选择性，是顺反构型的混合物。