[发明专利]一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。该化合物选自如下化合物中的一种或几种：羟氯喹；羟氯喹衍生物；前述化合物的药学上可接受的盐。本发明实验结果提示羟氯喹或其衍生物、药学上可接受的盐对Alport综合征具有治疗作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。

背景技术

Alport综合征(Alport Syndrome,AS)又称遗传性肾炎，由于编码肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)Ⅳ型胶原(Collagen typeⅣ,COLⅣ)α3/α4/α5链的COL4A3/COL4A4/COL4A5基因突变所致。Alport综合征患儿临床主要表现为血尿、蛋白尿以及进行性肾功能减退，部分患儿可合并眼晶状体病变、感音神经性耳聋等肾外症状，是一种严重影响患者身心健康的单基因遗传性肾脏病。X连锁Alport综合征占约80％的病例，其余是由于常染色体隐性遗传和常染色体显性突变所致。随着肾脏受损的加剧，患有Alport综合征的人经常会发展为终末期肾脏疾病(ESRD)。据报道，Alport综合征患者的肾脏平均存活时间为25年，约12％的女性、90％男性X连锁Alport综合征在40岁前可进展至终末期肾病。Alport综合征占儿童终末期肾病的12.9％，是儿童终末期肾病的主要原因之一。

对于Alport综合征的治疗，由于基因突变所致没有根治方法，近年来未见突破性进展，目前主要是对症支持及延缓疾病进展为目的的系统治疗。2013年国际Alport综合征专家组诊治建议将AS治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗药物推荐ACEI类，包括依那普利、雷米普利等，二线治疗药物为ARB类(如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦等)和醛固酮受体拮抗剂。目前建议的开始用药指症为：尿蛋白比肌酐0.2mg/mg或尿蛋白定量大于4mg/m².h的Alport综合征患儿。此外，对于微量白蛋白尿的男性Alport综合征患儿，若存在缺失突变、无义突变、剪接突变或家系成员30岁前肾衰竭家族史建议接受治疗。治疗目的主要减低尿蛋白排泄量，延缓肾脏病慢性进展，但并不能改变进展至终末期肾病的最终结局。目前尚无其他有效治疗方法。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。本发明人意外发现经HCQ治疗后，X连锁Alport综合征模型小鼠尿蛋白排泄量、血肌酐水平可显著下降，生存时间显著延长。通过临床研究发现，HCQ治疗可缓解X连锁Alport综合征患儿血尿蛋白尿情况。本发明的研究结果可知，HCQ今后有望应用于X连锁Alport综合征的临床治疗。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用，该化合物选自如下化合物中的一种或几种：

a)、羟氯喹；

b)、羟氯喹衍生物；

c)、a)或b)化合物的药学上可接受的盐。

本发明为治疗遗传性肾炎的治疗提供了新的有效治疗方法。本发明人意外发现HCQ显著降低X连锁Alport综合征小鼠尿蛋白排泄量情况，降低X连锁Alport综合征模型小鼠血肌酐水平，显著延长X连锁Alport综合征模型小鼠生存时间。HCQ还可显著降低X连锁Alport综合征患儿血尿、蛋白尿情况。提示HCQ今后有望应用于X连锁Alport综合征的临床治疗。

在本发明提供的具体实施例中，羟氯喹衍生物的结构式如式I所示：