[发明专利]CLY系列化合物及其制备方法和制备药物的用途

说明书

本发明公开一种CLY系列化合物及其制备方法和制备药物的用途，所述CLY系列化合物为具有式I结构的化合物，其互变异构体，其溶剂化物或其药学上可接受的盐，动物模型实验表明，化合物CLY系列均能明显减少黄褐斑鼠模型皮肤和血中的酪氨酸酶水平，减少皮肤中肝细胞因子（SCF）、C‑kit蛋白表达，抑制黄褐斑的色素形成；能明显促进皮肤创面愈合，减少疤痕形成；能够明显促进脱发鼠模型的毛发生长，减少对毛囊的破坏；化合物CLY系列能明显减轻兔耳痤疮模型症状，减少毛孔堵塞和粉刺形成。该化合物可以单独使用也可以联合其他药物使用，为以上疾病的治疗提供了新的药物选择。式I。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种CLY系列化合物及其制备方法和制备药物的用途。

背景技术

黄褐斑是一种好发于中、青年女性的获得性色素障碍性疾病，其发病机制极为复杂，影响因素众多，各种原因所致的皮肤黑色素的沉积是引起黄褐斑直接原因。酪氨酸酶经过系列氧化反应后生成黑色素。酪氨酸在酪氨酸酶的作用下在黑素小体内被氧化成多巴，多巴进一步被多巴氧化酶氧化成多巴醌，多巴醌最终在酪氨酸酶的做一下氧化形成黑色素。在此过程中出现的系列氧化与抗氧化反应紊乱都可能引起和促进黄褐斑的发生和发展，酪氨酸增多是黄褐斑发病的主要物质基础。当系列氧化反应平衡紊乱时，体内生成氧自由基过量，同时超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性降低，引起膜脂质过氧化，形成过氧化脂质，过氧化脂质不稳定，会迅速分解产生醛类，其终产物丙二醛（MDA）相应增多，并迅速攻击磷脂及蛋白质，导致色素细胞的氧化性损伤，促进了酪氨酸酶的氧化反应，使黑色素增多并沉积于皮肤基底层。黄褐斑容易反复出现，治疗困难。市场上真正能够解决黄褐斑的产品很少，而且色斑容易复发。氢醌是最早并最广泛应用的美白剂，但因皮肤色素分布不均，而且刺激性较强，甚至可能致癌等原因，在美白和黄褐斑的治疗中已被限制应用。

疤痕是物理、生物、化学等因素的损害作用于人体皮肤软组织，导致皮肤软组织的严重损伤而不能完全自行正常修复，转由纤维组织替代修复留下的即影响外观又影响功能的症状。疤痕给患者带来的是巨大的肉体痛苦和精神痛苦，尤其是烧伤、烫伤、严重外伤后遗留的疤痕。对于瘢痕的处理难度较大，目前只能做到使发红、发硬的疤痕变软、变浅，宽的疤痕变窄，粗的疤痕变细，还不能完全彻底消除疤痕。目前常用来治疗疤痕方法有：手术治疗、激光治疗、冷冻治疗和药物治疗等。常用的药物主要有：糖皮质激素和维甲酸。糖皮质激素有抗炎、抗病毒、抗休克等功能，并且有明显的抗组织纤维化的效应，但糖皮质激素长期使用毒副作用多。维甲酸是维生素A在体内代谢的中间产物，是维生素A类相关药物，维甲酸能减轻局部炎症，促进上皮细胞生长，减少胶原合成，使成纤维细胞的DNA合成减少，抑制细胞生长。维甲酸类药物浓度越大，抑制生长作用越明显。但维甲酸疗效有限，系统应用毒副作用也不少，外用对皮肤刺激明显，并随着浓度增加而增加。

斑秃（alopecia areata，AA）是一种非瘢痕性脱发，局部皮肤大体正常。通常情况下为突发的脱发斑，严重时可累及整个头皮，此时称为全秃（alopecia totalis，AT），当累及包括腋毛、阴毛在内的全身所有毛发时，称为普秃（alopecia universalis，AU），易给患者的容貌和心理带来严重的影响。严重斑秃常用的糖皮质激素，主要包括泼尼松龙、复方倍他米松等等，可以口服、外用或皮内注射。对于不适用糖皮质激素类药物的患者，可采用免疫抑制剂治疗，常见的药物有环孢素、甲氨蝶呤、糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些药物副作用多。