[发明专利]一种核酸递送系统及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种核酸递送系统及其制备方法和应用，所述核酸递送系统是以聚羟基脂肪酸酯和胺类材料为载体包载核酸形成的纳米粒子。本发明创造性地以聚羟基脂肪酸酯复配胺类材料作为包载核酸的载体，其中胺类材料与核酸分子结合，其所提供的正电性可提高核酸的装载效率，并提高核酸的细胞摄取效率；其中聚羟基脂肪酸酯具有良好的生物可降解性和生物相容性，且可保护核酸在递送过程中的分子稳定性，使核酸免受核酸酶和溶酶体的降解，增加核酸的细胞摄取效率，并延长其释放时间。最终制得的核酸递送系统具有良好的核酸包载能力，可有效地将核酸药物递送至细胞内，具有转染率高、细胞毒性低的优点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种核酸递送系统及其制备方法和应用，尤其涉及一种包载能力强、稳定性好、细胞摄取效率高的核酸递送系统及其制备方法和应用。

背景技术

siRNA药物必须进入到细胞质与信使RNA(messenger RNA,mRNA)结合才能够发挥药效。但由于siRNA较大的分子量及携带的大量负电荷以及易被核酸酶降解的特性，使其体内递送具有较大的难度。一般需要将siRNA分子进行一定的化学修饰或包载到具有细胞转染能力的纳米载体中，使其被靶细胞摄取，从而进入细胞质内启动RNAi机制。由于siRNA药物分子量大、本身携带负电，并易受体内核酸酶降解，因此siRNA药物的体内递送一般需要借助一定的载体，以提高其在递送过程中的稳定性和细胞转染效率。

CN111714468A公开了一种siNRA递送系统复合物的制备方法，先由Boc保护的组氨酸与胆固醇反应生成Boc保护的组氨酸胆固醇基酯，后在三氟乙酸中脱BOC释放保护的氨基生成组氨酸胆固醇基酯，后由氨基与羧甲基壳聚糖的羧基反应修饰到长链羧甲基壳聚糖生成组氨酸胆固醇基酯修饰的羧甲基壳聚糖，对组氨酸胆固醇基酯修饰的羧甲基壳聚糖进行靶向标记生成组氨酸胆固醇基酯与靶向标记物共同修饰的羧甲基壳聚糖高分子化合物，然后在临界胶束浓度以上通过自组装形成稳定的球状递送载体，与siRNA混合，制得siNRA递送系统复合物，其具有较好的靶向性，环境响应性，siRNA稳定性。

CN105078889A公开了一种软骨siRNA脂质体递送系统及其制备方法，包括脂质体、脂质体修饰物和小核酸药物，脂质体为磷脂酰胆碱、胆固醇、Dlin-KC2-DMA；脂质体修饰物为聚乙二醇脂质共轭物，小核酸药物为Ihh-siRNA。形成的复合物带有正电荷，安全、体积小，能分布到全层软骨组织中。载体实验证实，能将siRNA递送入软骨细胞，成功敲除软骨细胞内的相应基因，突破了软骨组织中基因敲除的瓶颈；可作为一个靶向基因来治疗PTOA。

目前如何提高核酸类药物在递送过程中的稳定性和细胞转染效率的策略还十分有限，聚酯类高分子作为siRNA药物的递送材料也具有一定的潜能，但尚需更多的相关研究，探索这类材料用于siRNA药物递送的可行性是非常有必要的。

PHA是由细菌生物合成的聚酯，具有良好的生物相容性和生物可降解性，已成功应用于组织工程支架等相关研究。与PLGA等生物材料相比，PHA结构多元化，通过改变给料、发酵过程可以很方便地改变PHA的组成，而组成结构多样性带来的性能多样化使其在应用中具有明显的优势。且PHA的生产是一种低能耗和低二氧化碳排放的生产，因此从生产过程到产品对于环境保护都是很有利的，更加符合绿色化学的要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种核酸递送系统及其制备方法和应用，尤其提供一种包载能力强、稳定性好、细胞摄取效率高的核酸递送系统及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种核酸递送系统，所述核酸递送系统是以聚羟基脂肪酸酯和胺类材料为载体包载核酸形成的纳米粒子。