[发明专利]一种利用管道反应水解得到1-N-乙基庆大霉素C1a方法

说明书

本发明涉及一种利用管道反应器水解得到1‑N‑乙基庆大霉素C1a方法，所述方法步骤如下：1)将依替米星合成液和NaOH液抽入待水解暂存罐中，混合得到反应混合液；2)开管道反应器，使管温达100℃左右；3)将步骤1)反应混合液泵进管道反应器中，控制第一反应管道(1)进出口温度为95‑100℃，第二反应管道(2)进出口温度为100‑110℃，液温保持在100‑105℃，水解6小时；4)反应完毕，开管道反应器(3)上夹套循环给水、循环回水阀，降温至近室温；5)将水解后的反应液从管道反应器(3)抽入水解贮罐中。

技术领域

本发明属于半合成化学制药领域，涉及1-N-乙基庆大霉素C1a的一种高效水解方法。

背景技术

氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有依替米星等半合成氨基糖苷类，均属广谱抗生素。

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。

目前，生产依替米星使用的水解设备均为传统反应罐，操作步骤为：将降温后的合成液抽入水解罐中，开搅拌，真空抽入已配好的氢氧化钠溶液。开夹套蒸汽阀、回流阀、冷凝器、冰水夹套进、出阀。加热至沸腾后，调节蒸汽阀，保持适当回流，液温控制为100℃左右，水解约30小时。该传统设备体积大、空间占用率高，操作不方便且不利于工艺参数的精准控制，用来水解依替米星存在生产收率低、周期长、环保压力大等诸多缺点。

而现生产常用的所用带搅拌釜式反应器主要有如下缺陷：

(1)装置大，空间占用率高，投资巨大，规模生产投资更是巨大；

(2)产能有限，定容式反应每釜产量一致；

(3)动力消耗大，能源消耗高；

(4)由于剧烈搅拌混合，不利于工艺参数的精准控制；

(5)难以实现连续化集中控制操作，人工成本大。

因持续此需要开发高效的水解工艺设备，反应、持续出料，以提高产品质量，同时提倡绿色化学。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种高效的管道反应器用来高效水解得到1-N-乙基庆大霉素C1a。依替米星水解的最关键的步骤在此管道反应器中进行，该反应器是在20％氢氧化钠溶液碱性条件下，进行沸腾回流，搅拌水解除去乙酰基和硅烷基，得到1-N-乙基庆大霉素C1a水解液。该反应器的使用能提高收率，减少副反应的发生，而且还具有操作方便、持续出料的特点。

为此，本发明提供一种利用管道反应水解得到1-N-乙基庆大霉素C1a 方法，所述方法，步骤如下：

1)将依替米星合成液和NaOH液抽入待水解暂存罐中，混合得到反应混合液；

2)开管道反应器，使管温达100℃左右；

3)将步骤1)反应混合液泵进管道反应器中，控制第一反应管道(1) 进出口温度为95-100℃，第二反应管道(2)进出口温度为100-110℃，液温保持在100-105℃，水解6小时；

4)反应完毕，开管道反应器(3)上夹套循环给水、循环回水阀，降温至近室温；

5)将水解后的反应液从管道反应器(3)抽入水解贮罐中。

本发明所述方法，还包括以下步骤：确认冷冻水温度在5～10℃范围内；确认工业蒸汽压力在0.2～0.3MPa范围内；确认真空泵真空度在 -0.07～-0.09MPa范围内；配制20％NaOH液。