[发明专利]USP16抑制剂在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的应用

说明书

本发明属于前列腺癌预防和治疗技术领域，公开了USP16抑制剂及其在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。本发明发现USP16通过稳定c‑Myc促进前列腺癌的发生发展，在翻译后水平上，敲除USP16显著降低了c‑Myc的丰度，证实了USP16作为一种新型c‑Myc去泛素化酶，使其成为原发性前列腺癌和CRPC的有效治疗靶点。同时，提供了一个或多个siRNA、miRNA、shRNA作为USP16抑制剂，并提供了将USP16抑制剂制备为预防或治疗前列腺癌的药物及药物组合物。证实了USP16作为一种新型c‑Myc去泛素化酶，使其成为原发性前列腺癌和CRPC的有效治疗靶点。

技术领域

本发明属于前列腺癌治疗技术领域，具体涉及USP16抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是世界范围内男性死亡的主要原因之一。由于雄激素受体(AR)在前列腺癌的发生发展起着重要作用，大多数原发性前列腺癌患者均接受雄激素剥夺治疗(ADT)作为一线治疗。虽然ADT对前列腺癌的早期治疗效果较好，但在18-24个月内，多数患者都会复发为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，这被认为是前列腺癌的晚期阶段，几乎无法治愈。目前CRPC的一线治疗有恩杂鲁胺，多西他赛等，但多西他赛化疗会导致严重的不良反应，影响患者的生活质量。因此，前列腺癌迫切需要新的治疗策略。

原癌基因MYC是一种强力的转录因子，调控至少15％的全基因组的转录及一系列生物过程，包括细胞增殖、代谢、蛋白翻译和细胞周期进程。此外，MYC被认为是CRPC的关键驱动因素之一。c-Myc在大多数CRPC中表达上调，其表达与不良预后相关。据报道，小鼠MYC水平的降低有益于延长寿命。但由于c-Myc的结构和亚细胞定位，针对c-Myc的有效治疗方法很少。作为转录因子，c-Myc缺乏酶活性，很难被小分子靶向。此外，c-Myc主要位于细胞核中，这使得基于单克隆抗体的治疗不切实际。为了克服这一局限性，通过抑制c-Myc的上游从而抑制c-Myc表达是一种具有可观前景的治疗方案。

人类USP16基因位于21号染色体上，并在DS中为三体型。USP16基因包含具有相同起始密码子、终止密码子和翻译框架的3个mRNA转录本。USP16首先被鉴定为一种组蛋白H2A特异性去泛素化酶，其调节人细胞中的细胞周期进程和基因表达，这种去泛素化酶能将泛素蛋白从DNA相关性组蛋白H2A的第119号位上的赖氨酸残基H2A-K119上分解下来，并上调Ink4a基因座的转录。为了应对DNA损伤，USP16会HERC2依赖性的上调。此外，USP16可以调节胚胎干细胞基因表达和造血干细胞功能。最近研究报道，USP16的下调会促使肝细胞癌细胞的生长。但是，对于USP16的表达是否参与前列腺癌细胞的生长并未有任何报道。

发明内容

本发明的目的是为前列腺癌的诊断和治疗提供新治疗手段及治疗药物，具体提供了USP16抑制剂及其在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的应用。我们选择了USP16，发现USP16通过稳定c-Myc促进前列腺癌的发生发展，在翻译后水平上，敲除USP16显著降低了c-Myc的丰度，证实了USP16作为一种新型c-Myc去泛素化酶，使其成为原发性前列腺癌和CRPC的有效治疗靶点。

本发明第一方面提供了USP16抑制剂在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂为抑制或降低USP16基因转录或翻译的物质，或能抑制USP16蛋白正常生物学功能的物质。

在某些实施例中，所述USP16抑制剂选自siRNA、miRNA、shRNA中的一种或多种。

在某些实施例中，所述siRNA的序列如SEQ ID NO:1所示或SEQ ID NO:2所示。

在某些实施例中，所述shRNA的正义链序列如SEQ ID NO:3所示，所述shRNA的反义链序列如SEQ ID NO:4所示。

在某些实施例中，所述前列腺癌为激素敏感型前列腺癌或去势抵抗型前列腺癌。