[发明专利]一种放疗增敏剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种放疗增敏剂及其制备方法。所述放疗增敏剂包含二价锰或能够形成二价锰的源中的一种或两种多种。所述的放疗增敏剂能够联合放疗增效抑制肿瘤的效果。选用载体负载的二价锰作为放疗增敏剂的成分时，其能够在体内缓释Mn²⁺长达120小时。其制备方法简单，在合理剂量下基本无毒，原料成本低廉且易得，易推广使用，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗药物领域，具体涉及一种作为放疗增敏剂的锰组合物及其制备方法。

背景技术

放疗对肿瘤的治疗作用一直归因于其能诱导肿瘤细胞DNA损伤或断裂，这可能导致肿瘤细胞直接死亡。然而，早在1953年，Mole等人研究发现局部的肿瘤接受放疗能够引起远端转移处没有接受放疗的肿瘤发生消退，他们认为这是放疗激活了系统性的抗肿瘤免疫反应，并把这种现象命名为远端效应。当发现放疗诱导的远端效应后，放疗引发机体的抗肿瘤免疫反应被寄予很高的期望。然而，机体对肿瘤的免疫耐受使这种远端效应发生的机率非常的低。

现在的证据表明，放疗除了直接依赖损伤DNA诱导肿瘤细胞死亡外，放疗损伤的DNA释放到细胞质中能够被一种DNA感受器识别进而引发机体的抗肿瘤免疫反应。这种DNA感受器是cGAS(cGMP-AMP synthase)，它是一种核苷酸转移酶，它能产生内源性的免疫刺激分子2′-3′环AMP-GMP(cGAMP)，cGAMP能够与干扰素刺激基因蛋白(stimulator ofinterferon genes，STING)结合进而诱导细胞合成和分泌I型干扰素等炎性细胞因子。该通路被命名为cGAS-STING通路，它在诱导和调节机体免疫反应等过程中起到非常重要的作用。

金属锰的二价离子形式(Mn²⁺)可增强cGAS对细胞质中DNA的识别以促进cGAMP的合成，以及增强cGAMP与STING的结合，从而促进I型干扰素的产生和细胞抗病毒感染的能力。

Mn²⁺能够作为佐剂联合OVA抗原肌肉注射增加机体对抗原OVA的免疫反应性。此外，Mn²⁺联合肿瘤细胞裂解物制备的肿瘤疫苗能够通过激活免疫细胞的cGAS-STING通路引发机体的抗肿瘤免疫反应。

临床试验结果显示，Mn²⁺能够增强免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体的治疗效果。

CN107412260A公开了Mn²⁺是一种cGAS-STING通路激活剂，具有增强免疫的作用，例如可用作免疫佐剂。然而，现有技术仍然缺乏进一步提高肿瘤放疗治疗效果的方案。

发明内容

针对上述问题，为了提高放疗的治疗效果，发明人探究向肿瘤递送Mn²⁺以试图增强cGAS对放疗损伤的DNA的识别，进而有效地激活cGAS-STING通路，诱导更强的远端效应。

发明人在探究时发现，单独向肿瘤注射Mn²⁺而不联合放疗并不能抑制肿瘤的生长，向肿瘤中注射Mn²⁺联合放疗却能够抑制肿瘤生长。

更重要的是，研究过程中还发现，向放疗后的肿瘤中注射Mn²⁺的时间对放疗的作用有明显的影响。放疗后立即向肿瘤中注射Mn²⁺并不能增效放疗，但是放疗24小时后瘤内注射Mn²⁺能够增效放疗作用。

发明人发现瘤内注射游离的Mn²⁺很快就被机体代谢并积累在肾脏部位。发明人认为这种游离的Mn²⁺由于被机体快速代谢而不能维持Mn²⁺在肿瘤中的局部浓度，所以放疗后立即瘤内注射Mn²⁺不能增效放疗。

发明人在此基础上完成了本发明，本发明的目的在于提供Mn²⁺的新用途，即Mn²⁺在制备放疗增敏剂中的应用，以及含有Mn²⁺的放疗增敏剂。