[发明专利]一种靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及疾病检测技术领域，特别涉及靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用。该荧光分子探针中，靶头为PSMA小分子抑制剂或寡肽底物；负载为荧光基团；含或不含白蛋白结合基团。本发明荧光分子探针增强了探针与PSMA结合能力，增加了由PSMA介导的内化；半衰期长，肿瘤富集时间长，增加了靶向探针在前列腺肿瘤组织中的积累；肿瘤荧光信号在较长时间内显著且稳定；本发明荧光分子探针在体内外成像均呈现出优异的TBR。

技术领域

本发明属于荧光分子探针技术领域，特别涉及一种靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用。

背景技术

前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，世界范围内男性癌症相关死亡原因的第三位。据统计，目前约有1-2％的男性死于前列腺癌。随着人类进入老龄化社会，这一威胁全球男性健康的疾病将日益严重。虽然近年来前列腺癌的早期诊断和治疗技术发展迅速，仍有较多的患者经初次治疗后再次出现血清前列腺特异性抗原(prostate specificantigen, PSA)升高或影像学进展。前列腺癌的治疗方法包括手术、放射治疗及内分泌治疗。确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为或病情进展至去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。初步筛查中发现超过90％的前列腺肿瘤在临床上是局部的，这些患者适合进行根治性前列腺切除术。根治性前列腺切除术的主要挑战是，肿瘤的浸润程度只能通过术后对切除组织的病理学评估确定，而术中外科医生很难发现和评估肿瘤细胞的侵袭。因此，约有20％的前列腺切除术未实现完全切除(术后病理证实阳性切缘)，导致这些患者的疾病复发超过60％。前列腺癌诊断和治疗领域存在严重未满足的需求。

现有的诊断技术如¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖、¹¹C-胆碱、¹⁸F-胆碱等非特异性的PET/CT分子探针，对PCa原发灶及转移灶的检测灵敏度和特异性均在一定程度上受限，影响因素较多，如激素依赖性、肿瘤大小、分级、位置、血清前列腺特异性抗原水平等，不利于肿瘤的早期探测。因此，传统的诊疗方案已无法满足临床需要。近年来，前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)受到广泛关注。PSMA高表达于前列腺癌上皮细胞膜，其表达量与肿瘤细胞的数量及侵袭性呈正相关。为提高PCa尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的精确诊疗，具有PSMA特异性的分子探针研发成果近年来引起临床的广泛关注。

目前，靶向PSMA的分子探针主要有核素探针、荧光探针和多模态探针三大类。核素探针将与PSMA具有高亲和力的分子进行核素标记用于前列腺癌的诊断、分期、再分期和治疗，是临床上前列腺癌显像和治疗的主要策略。基于尿素的PSMA抑制剂在核素探针的研发和PET成像中起到了重要作用。FDA批准的唯一靶向PSMA的前列腺癌成像剂是ProstaScint，由¹¹¹In标记鼠抗体7E11获得(Prostate 1991；18:229–41)。与PSMA胞外域结合的第二代抗体J591已被¹¹¹In、⁸⁹Zr、⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu放射性标记，在具有转移性和去势抵抗性前列腺的临床试验中已显示出优异的结合特性和肿瘤背景比。抗体的主要缺点是在适当的时间内对靶标的识别和背景清除速度均较慢，降低了其作为术中图像导航的实用性。近年来，开发出多种靶向PSMA的SPECT和PET小分子成像剂，其中基于脲基的DCFBC、 MIP-1095、MIP-1072、PSMA-617等品种已进入临床研究阶段。