[发明专利]基于NDI分子的第二近红外窗口纳米光敏剂及制备方法

说明书

本发明公开了一种基于NDI分子的第二近红外窗口纳米光敏剂的制备方法，包括以下步骤：A、使用1，4，5，8‑萘四甲酸酐与二溴异氰尿酸在发烟硫酸的催化下，反应生成四溴取代萘四甲酸酐；B、将四溴取代萘四甲酸酐与十二胺进行烷基化反应后，与1，5‑二氨基萘进行环合得到NDI光敏剂；C、将步骤A制得的NDI光敏剂溶于四氢呋喃，然后慢慢滴加到快速搅拌的纯水中，旋转蒸发四氢呋喃，然后离心得到多功能NDI纳米光敏剂。本发明能够解决现有技术的不足，可有效增强生物组织穿透力，降低荧光成像信噪比，实现高分辨率和高对比度的口腔鳞癌组织光学成像实时监测。

技术领域

本发明涉及癌症光诊疗试剂技术领域，尤其是一种基于NDI分子的第二近红外窗口纳米光敏剂及制备方法。

背景技术

口腔鳞癌是常见的恶性上皮肿瘤，患者发病率在恶性肿瘤中处于第六位，是日趋严重的世界范围内的问题。尽管在过去几十年里口腔鳞癌的诊断与治疗已经得到快速发展，但是口腔鳞癌患者的5年生存率仍然没有显著提升，停留在40％-60％之间。临床上采用的常规医学影像技术(如X光成像、电子计算机断层扫描成像和核磁共振成像)往往难以精确定位肿瘤组织边缘，导致手术切除、放疗等口腔鳞癌常规的治疗方法局部易复发(复发率在6.9％-22％)，这是导致患者死亡的一个重要原因。因此，开发口腔鳞癌诊断成像与治疗的新方法对于提高临床上口腔鳞癌患者生存率具有极其重要的意义。

随着医学诊断与治疗向无损方向发展，光学技术在生物医学上展现出越来越大的潜力，光学诊断成像相比于其它医学诊断手段在肿瘤探测和生理监测上能获得更高的灵敏度和分辨率。光学成像通过对组织中的反射光、透射光、散射光，或者是组织被激发光激发后所产生的荧光(包括自体荧光和药物荧光)进行实时检测或成像实现对不同组织体的鉴别。肿瘤病状总是在组织或体液分子成分变化之后发生的，因此利用光学成像手段对组织进行鉴别和诊断还可以更早、更精确地诊断各种疾病。与传统的手术活检相比较，光学诊断成像作为一种非侵入式的组织病理分析方法，它能克服手术活检过程中可能引起的组织体生物化学性质的改变；与X光成像、电子计算机断层扫描成像和核磁共振成像等技术相比，它不仅能避免离子辐射，而且能实现病理的早期诊断，进而能为组织的病理分析提供实时、客观的诊断结果。因此，发展无辐射损伤、高分辨率的生物组织光学诊断成像技术，同时具有非侵入性、安全且能实时监测活体组织内部处于自然状态化学成分等特点是目前临床上肿瘤精确诊断的重要研究方向。

光治疗作为一种非入侵式肿瘤治疗方法，其在作用于肿瘤组织的同时对其他器官几乎没有伤害，同样在临床医学上受到越来越多的关注。光治疗方法主要包括光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(photothermal therapy，PTT)。其中，PDT是在氧分子参与的光敏化反应，其治疗过程为：光照下，富集在肿瘤部位的光敏剂与周围的氧气发生光化学反应生成单线态氧(1O2)与超氧自由基(O2·)等活性氧物质(reactive oxygenspecies，ROS)来诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死。PDT具有创伤小、选择性好、毒性低、可辅助手术治疗等优点。在光敏剂分子上引入溴、碘、过渡金属等重原子可显著提高其分子轨道S1态到T1态之间的系间窜越(intersystem crossing，ISC)能力，增强ROS的生成效率，进而提高肿瘤PDT的治疗效果。PTT是另一种光治疗方法：在光热试剂的作用下，光能转换为热能从而导致肿瘤细胞因过高热而坏死。相比于传统癌症治疗方法，光治疗具有低毒性、高选择性、无抗药性等独特的优势。

随着纳米技术和相关交叉学科的日趋成熟，纳米技术在临床医学中的应用已初露端倪。许多分别用于诊断与治疗的分子标记物通过纳米技术集成于一体，形成了治疗诊断学。与此同时，基于光学技术在医学诊断与治疗中扮演的越来越重要的角色，癌症光诊疗方法(phototheranostics)正在逐渐形成，这也是将来向医疗精准性和个性化方向发展的一个趋势。开发以光敏剂分子为核心的纳米平台，集合光敏剂的主/被动靶向传输、肿瘤的诊断(如荧光成像和光声成像等)、治疗(PTT和PDT)、剂量监测，以及疗效评估(细胞凋亡机理和组织病理研究等)为一体，充分体现了现代纳米医学的优点和潜在应用，也是目前国际纳米生物医药领域中的重要研究方向。