[发明专利]一种用于治疗阿尔茨海默病的化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的化合物及其合成方法。本发明合物对于乙酰胆碱酯酶具有很好的选择性抑制作用，并且在小鼠试验中也显示了对于阿尔茨海默病小鼠记忆的明显改善作用。因此，本发明化合物具有对于阿尔茨海默病良好的预防和治疗作用，并且可具有对于肝脏更低的毒性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的化合物。本发明还涉及所述化合物的用途、其药物组合物和合成方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。阿尔茨海默病是一种综合病，其典型的病理变化包括皮层、海马广泛的神经元丢失、基底前脑胆碱能功能障碍、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT)和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)。对阿尔茨海默病的发病机制，目前各种学说来解释阿尔茨海默病的机制并建立相应的治疗策略，比如Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症反应学说、细胞凋亡学说等，其中为大多数学者所接受和应用最为广泛的是Bartus等人的胆碱能学说和Hardy等人的淀粉样瀑布学说。

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)，又称胆碱水解酶(acetylcholinehydrolase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(Ach)，从而达到中止神经冲动的传递。根据胆碱能学说，阿尔茨海默病患者的胆碱能神经元受到破坏，使得大脑内乙酰胆碱的水平降低，且降低的程度与患者认知能力的下降呈显著相关性，通过抑制AChE来提高ACh的水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善。淀粉样瀑布学说认为：β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的重要诱发因素之一，AChE在神经元细胞外以可溶性形式分泌并和Aβ共沉积，最终导致SP的形成；换句话说，AChE对于β淀粉样蛋白的沉积起到一个有效的启动因子的作用从而诱发阿尔茨海默病。因此，AChE成为连接胆碱能学说和淀粉样瀑布学说的关键环节，选择性的抑制AChE不仅能提升ACh的水平达到提高胆碱能神经功能的作用，而且可以抑制β-淀粉样蛋白的沉积，大大改善阿尔茨海默病患者的认知能力，故目前已有的治疗策略中，AChE抑制剂药物最为常用。

在AChE的研究中，有一种很相近的酯酶即丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)，又称为假性或非特异性胆碱酯酶，是水解丁酰胆碱的酶。它属于丝氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，肌肉和脑组织中也有少量存在。由于该酶在肝脏中合成后立即释放到血浆中，因此血清中BChE活性是测定肝细胞蛋白质合成功能的灵敏指标。如若肝脏发生实质性损害时，则此酶合成减少。一般的AChE抑制剂在抑制AChE的同时也抑制了BChE，这导致产生肝脏毒性。因此，在开发胆碱酯酶抑制剂的过程中，对AChE的抑制效果和选择性是技术人员十分关心的问题。对于AChE具有选择性抑制作用的药物将是治疗阿尔茨海默病的理想药物。

目前，用于临床治疗阿尔茨海默病的AChE抑制剂有加兰他敏、他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、利斯的明及它们的类似物等。然而这些胆碱酯酶抑制剂药物只能短时缓解症状并伴随有较大副作用等缺陷，因此，寻求新型的、副作用低、疗效好的用于阿尔茨海默病的AChE抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明发现了一类结构独特的化合物，其具有优异的乙酰胆碱酯酶抑制活性。特别地，相对于丁酰胆碱酯酶，所述化合物具有对于乙酰胆碱酯酶的特异性选择抑制活性。因此，本发明化合物具有对于阿尔茨海默病良好的预防和治疗作用，并且可具有对于肝脏更低的毒性。

本发明提供的化合物为式I化合物，如下所示：

[式I]

其中：