[发明专利]STAT3基因在治疗宫颈癌中的应用

说明书

本发明通过从UCSC数据库查找GAS5，发现STAT3是GAS5的其中一个转录因子。发明人通过ChIP技术验证了STAT3及其磷酸化STAT3(即P‑STAT3)与GAS5的结合位点，其结合位点为GAS5基因的‑118～‑108pb。本发明通过一系列实验验证了可通过降低P‑STAT3来提高GAS5基因的表达，由于GAS5基因是宫颈癌的抑癌基因，可通过减少STAT3的磷酸化达到治疗宫颈癌的目的。STAT3可作为治疗宫颈癌的一个新的靶点。

技术领域

本发明涉及医学技术领域，具体涉及STAT3基因在治疗宫颈癌中的应用。

背景技术

在我国，宫颈癌的发生占女性生殖道恶性肿瘤的第一位。近年来随着宫颈脱落细胞学和人乳头瘤病毒筛查的普遍开展，我国妇女宫颈癌的发病率和死亡率普遍下降。尽管如此，我国每年仍有新发病例10万左右，约占全世界宫颈癌新发病例的1/5，甚至局部地区宫颈癌的发病率和死亡率成增长趋势。

研究证明高危型HPV的持续感染是宫颈上皮细胞恶性转化的关键因素。HPV是长约8000bp的闭合环状双链DNA病毒，具有嗜上皮性，易侵袭皮肤和黏膜。HPV的致癌机理主要是病毒DNA整合于宿主基因组，异常表达病毒癌基因E6、E7。E6蛋白可以特异地与抑癌基因产物p53结合，经过泛素途径快速诱导抑癌基因p53降解，导致G1期进行DNA损伤修复的生理性停滞被解除；E7蛋白可与抑制基因pRb结合，使pRb高磷酸化失活，释放出原结合于pRb的核转录因子E2F，导致细胞周期失控，进而发生癌变。但事实证明感染HPV者仅少数发展为宫颈癌。因此一定有其他相关因素参与。

宫颈癌细胞与其他恶性肿瘤一样，其生物学特性取决于特异表达的基因，而在肿瘤发展过程中必然伴随着不同的基因表达变化。那么调控宫颈癌细胞特异的基因表达及其发展过程中基因表达变化的生物学机制是什么？近年非编码RNA(non-coding RNAs)，特别是长链非编码RNA调控基因表达研究的兴起给该问题的解决提供了新的线索。

即GAS5(growth arrest-specific 5)，位于人类染色体1q25.1，长度为4983bp，含有10个内含子，11到12个外显子。内含子可编码10种核仁小RNA(snoRNA)，而外显子经过复杂的剪切可形成2种成熟RNA。GAS5属于5’TOP基因家族之一，受mTOR蛋白调控并且表达受营养环境影响，GAS5的开放阅读框架含有大量终止密码子，核糖体与之结合对其进行无效翻译会导致GAS5 RNA本身降解加快。而在生长停滞期，GAS5 RNA会离开核糖体转而与稳定的信使核糖核蛋白体(mRNP)结合，从而避免被转录和降解。GAS5还是糖皮质激素受体的拟似物，可以通过竞争性抑制抑制糖皮质激素受体与其作用位点的结合抑制糖皮质激素的作用。Mourtada等人，体外实验发现，通过过表达GAS5可以明显诱导淋巴细胞凋亡和细胞周期生长阻滞；若通过基因敲除Gas5则可以抑制淋巴细胞凋亡，并促进细胞的增殖。由此可见，GAS5是维持T淋巴细胞系和外周血T细胞正常生长所必须的。近年发现，GAS5在多种恶性肿瘤中低表达，表现为抑癌基因的特点。在乳腺癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌和胰腺癌中Gas5的表达下调。在乳腺癌和胃癌中发现，GAS5低表达是提示预后差的独立影响因素。GAS5可以通过诱导凋亡和调控细胞周期致使恶性肿瘤细胞的生长阻滞，同时过表达GAS5也可以增加化疗药物对肿瘤细胞的敏感性。新近研究报道GAS5可能通过依赖p53途径发挥抑癌基因作用。而如前文所述HPV感染所致宫颈癌患者中存在p53的异常表达。

目前尚未探究GAS5作用于宫颈癌的真正机制，因此无法开发针对宫颈癌的特效药物，而宫颈癌往往好发于育龄妇女，手术常常会使其失去生育能力。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供STAT3基因在治疗宫颈癌中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明提供了STAT3或P-STAT3在制备提高GAS5基因转录试剂中的应用。