[发明专利]一种制备抗真菌药硫酸艾沙康唑鎓的方法

说明书

本发明公开了一种制备硫酸艾沙康唑鎓的方法，包括如下步骤：将式6化合物在有机溶剂水溶液中，与苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂交换离子后，分液，然后从水相中，收集所述的硫酸艾沙康唑鎓(1)。所述的离子交换树脂为阴离子交换树脂，本发明使用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂实现艾沙康唑鎓的碘盐或氢氧化物转化为硫酸氢盐的方法，避免了多硫酸盐的形成，工艺操作简单，无需经柱层析纯化及重结晶操作，产物纯度达到药用要求。反应通式如下：

技术领域

本发明涉及制备抗真菌药物硫酸艾沙康唑鎓的方法。

背景技术

硫酸艾沙康唑鎓(Cresemba)是一种新型三唑类抗真菌药，2015年3月在美国批准上市。该药由瑞士巴塞利来和日本安斯泰来公司联合开发，用于治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉菌病，其化学式如下所示：

目前，由于广谱抗生素、激素的广泛应用，加剧了真菌病的蔓延，使深部真菌感染成为癌症病人、AIDS病人及免疫丧失病人死亡的因素之一，其中唑类抗真菌药物是目前临床应用的一线药物，对浅部真菌和深部真菌都具有明显的治疗效果。由于第一代抗真菌唑类药-氟康唑、伊曲康唑和第二代抗深部真菌药伏立康唑、泊沙康唑面临一些问题，如：多药耐药、新致病菌的出现等，此限制了这几种药物的临床广泛应用，因此需要进一步开发新的用于预防和治疗深部真菌感染的药物。其中艾沙康唑为新一代三唑类抗真菌药，其水溶性前药硫酸艾沙康唑鎓的设计不仅解决了水溶性的问题，且还减小了毒副作用，为临床治疗曲霉病、念球菌及其它少见真菌感染提供新的选择。

在硫酸艾沙康唑鎓的合成中，实现由艾沙康唑鎓季铵盐的卤素转变为硫酸氢盐的盐型转化是工艺的技术难点，由于艾沙康唑鎓具有热不稳定性、结构中含多成盐位点等因素，更增加了合成难度。目前，原研公司的专利CN1185230C中并没有公开盐型转化的工艺方法，对于该盐型转化的工艺方法也鲜有报道。霍彩霞等(国际药学研究杂志，2016年，第43卷第3期，436-440页)采用羟基型离子交换树脂的方法制备氢氧化艾沙康唑鎓，进而采用硫酸实现盐型转化，合成路线如下所示。经实验发现，氢氧化艾沙康唑鎓的稳定性极差，工艺可操作性不强，很难实现工业化生产。

扬子江药业的专利CN106916152A报道了通过氧化还原反应制备艾沙康唑单硫酸盐，合成路线如下所示。该方法需使用柱层析纯化，增加了成本，也难以进行工业化生产。此外，由于艾沙康唑鎓存在多个碱性氮，理论上难以直接和硫酸成盐得到单硫酸盐。

专利2016/016766A2报道了将化合物5在甲醇中与离子交换树脂(HSO₄^﹣形式)一步置换得到产物1，实验路线如下所示。实验研究发现，存在以下问题：一方面，离子交换树脂很难将化合物5中的氯化氢分子置换完全，即使是使用过量的离子交换树脂；另一方面，离子交换过程在甲醇中进行，产物1对甲醇不稳定，不仅发生降解产生多个杂质，且终产品难以进行精制纯化。因此，该工艺方法难以得到合格的目标产物。

因此，需要进行艾沙康唑鎓卤代盐或者艾沙康唑鎓氢氧化物转变为硫酸氢盐的制备工艺研究，以解决盐型转化的技术难点，得到合格的硫酸艾沙康唑鎓样品，并实现该产品的规模化制备。

发明内容

本发明的目的是公开一种制备抗真菌药硫酸艾沙康唑鎓的方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

将式6化合物在有机溶剂水溶液中，与苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂交换离子后，分液，然后从水相中，收集所述的硫酸艾沙康唑鎓(1)；

所述的苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，是采用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂和硫酸氢盐溶液制备的，制备方法如下：