[发明专利]4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法

说明书

本发明公开一种4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，以4‑甲氧基苄基(1‑(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为原料，经过取代、加保护基、酯化、再取代、脱保护基获得4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物。本合成路线最后一步环化反应直接得到了4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物(例如本方案中的7‑苄基‑4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷)，从而避免了现有文献中存在的碳氧双键还原问题。

技术领域

本专利涉及药物化学的合成领域，提供了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，更具体方面的说明，本专利提供了7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法。

背景介绍

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物是一种重要的药物化学中间体，已公布的化学合成方法有通过中国专利CN105111155A公布的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成方法；以及中国专利CN108863958A公布的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷衍生物系列(包括4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，以及7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷)的合成方法。

这两个专利的合成路线当中，都存在需要使用三氟化硼乙醚加合物与硼氢化钠进行碳氧双键的还原反应。三氟化硼乙醚加合物具有腐蚀性，高毒，且易燃易爆的特性，限制了该还原反应在工业化大规模生产当中的应用。

发明内容

本专利目的在于提供一种全新的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法。更具体一些说明，本专利提供了7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法。

本专利涉及药物化学的合成领域，提供了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，这类化合物的化学结构式如下式所示：

这其中R₁,R₂可以是任何在后续的生产合成中便于离去的保护基团，其包括但是并不限于酯类、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基等保护基团。本发明的合成路线中，R₁保护基团为苄基、C₁-C₆酯基、叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基，R₂位置不存在保护基团，具体为H；在本专利特定的合成路线当中，R₁保护基团为苄基，R₂位置不存在保护基团，具体为H，该特定物质的化学名称为7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：

本发明提供一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法，以4-甲氧基苄基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯的衍生物作为原料，经过取代、加保护基、酯化、脱保护基获得式V所示4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物，反应过路线如下：

其中，R₁为苄基、C₁-C₆酯基、叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基，X为卤素；R₁进一步优选为苄基，X进一步优选为溴。

本发明所述的反应路线可以适用于通式V所示的化学物质的制备。

在一种具体的实施例中，本发明还提供一种7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成方法，以(1-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸酯(化合物I)作为原料，经过取代、加保护基、酯化、脱保护基获得式V-1所示7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷，其反应路线如下：