[发明专利]与irAE相关的肠道菌群及irAE的治疗和预防方法

说明书

本发明鉴别到了影响肿瘤免疫治疗相关不良反应的关键肠道菌属。所述关键肠道菌属可作为检测指标来诊断和预测肿瘤免疫治疗引起的相关不良反应，并可用于预防、缓解或治疗肿瘤免疫治疗的相关不良反应。

技术领域

本发明属于免疫疗法领域，具体涉及与肿瘤免疫治疗相关不良反应相关的肠道菌群及肿瘤免疫治疗相关不良反应的治疗和预防方法。

背景技术

以免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Blockade，ICB)为代表的免疫疗法是当前恶性肿瘤治疗领域最新、最有效的方法。但随着ICB在多种肿瘤治疗中的广泛应用，以及疫苗和嵌合抗原受体T-细胞(CAR T)等其它肿瘤免疫疗法的出现，目前临床面临的最大问题之一是发病率可高达80.2％的免疫相关性不良反应(Immune-Related AdverseEvents，irAE)，即免疫治疗副作用。最近一项发表在顶级肿瘤医学期刊JAMA Oncology上关于免疫检查点抑制剂致死性副作用的评估性研究，报道总结了涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。这些免疫相关性副作用可累及胃肠道、皮肤、肝脏、肺、心血管、内分泌系统、肌肉骨骼及中枢神经系统等多个器官组织。

irAE的发生主要与ICB或CAR-T等免疫治疗后引起的大量细胞因子释放以及各类脏器的活化T细胞等免疫细胞的大量浸润相关。irAE的发生可影响或中断ICB或CAR-T等治疗的进程，严重者可导致ICB或CAR-T等治疗患者的死亡。目前除了对于irAE严患者给予皮质类固醇或其他免疫抑制药物处理外，临床尚缺乏针对相关副反应的针对性的安全、有效的治疗方案。

在所有irAE中，消化系统毒性即免疫性肠炎是最常见的，同时也是3-4级以及导致死亡人数最多的一类irAE。临床上可表现为严重腹泻、结肠炎、腹痛、消化道糜烂或溃疡等症状。目前随着ICB临床治疗适应症的逐渐增多，特别是抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PDL-1抗体等的联用，出现irAE的患者将越来越多。如何预测以及治疗ICB或CAR-T等免疫治疗诱导的免疫相关不良反应是临床上急需解决的难题之一。因此，根据肿瘤免疫治疗irAE的发生机制设计针对性的治疗方案对于解决这一难题具有重要临床意义。

最新的研究显示ICB治疗的疗效以及相关性副作用的发生与肠道微生物关系密切。人体肠道内寄居着大约10¹⁴个的微生物，这些微生物通称为“肠道菌群”，它们影响了宿主的免疫系统、糖脂代谢等多种病理生理过程。同时，肠道菌群改变对免疫治疗效果及副反应的发生、严重程度、患者耐受度、是否出现耐药等都有密切的关系。由ICB抗体引起的胃肠道irAE与炎症性肠病有相似之处，以腹泻和小肠和结肠炎症为主，可导致肠道菌群失调，这说明肠道菌群对ICB治疗抗体引发的消化道副反应产生具有一定的影响。大量临床ICB治疗资料显示由CTLA-4抗体治疗引起的胃肠道irAE比较常见；而由阻断PD-1或CAR-T等引起的全身临床症状更多样化。

发明内容

本发明提供来自Akkermansia属、Bifidobacterium属、Lactobacillus属和Turicibacter属中的至少一个属的至少一种细菌，或至少两个属的至少两种细菌，或者至少三个属的至少三种细菌，或全部四个属的细菌，以及任选的来自Bacteroides属、Enterococcus属、Helicobacter属、Parabacteroides属以及Escherichia属中的至少一个属的至少一种细菌在制备预防或治疗使用免疫检查点抑制剂或嵌合抗原受体基因修饰细胞进行的肿瘤免疫治疗引起的相关不良反应的细菌制品或药物中的应用。

在所述应用的一个或多个实施方案中，所述应用为Bifidobacterium属的细菌和/或Lactobacillus属的细菌在制备预防或治疗所述相关不良反应的细菌制品或药物中的应用。

在所述应用的一个或多个实施方案中，所述相关不良反应由抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体引起、或由抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体与抗CTLA-4抗体两者共同给药引起、或由CAR-T细胞治疗引起。