[发明专利]一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用

说明书

本发明属于药物应用领域，具体地说，本发明公开了一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用。所述的mTOR抑制剂包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ之一，或者异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ两种或三种的组合。本发明的mTOR抑制剂对mTOR通路相关的疾病的细胞有明显的抑制作用，为mTOR抑制剂在制备治疗和/或预防mTOR通路相关的疾病的药物中的应用及临床推广提供了理论依据，而且具有重要的经济效益和社会效益。

技术领域

本发明属于药物领域，具体地说，涉及一种mTOR抑制剂、药物组合物及其应用。

背景技术

肿瘤是一类常见病和多发病，是机体组织细胞在内外各种致瘤因素长期作用下，发生基因突变失去对其生长和分化的正常调控，引起克隆性异常增生和分化所形成的新生物或赘生物。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又细分为来源于上皮组织的癌、来源于间叶组织的肉瘤和癌肉瘤三类。通常人们所说的“癌症”是泛指所有的恶性肿瘤。

恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的恶性疾病之一，是目前全球人口的第一死因，最新数据统计，2007 年，全球有约790万人死于各类癌症，占死亡总数的13％，有超过1200万个肿瘤病例被确诊，其中72％以上肿瘤患者和致死病例都发生在不发达国家，且呈不断上升的趋势，2015年，全球肿瘤致死人数增至 900万人，预计2030年将超过1200万人；目前，我国每年癌症发病人数约280万，死亡人数超过40万人，位列我国各类疾病致死原因之首，并呈不断上升趋势。随着社会生活节奏加快，竞争压力增大，以及人类的生活方式和环境的改变，肿瘤发病率和死亡人数正逐年增长，已成为现代社会的常见病和高发病，不仅严重影响患者的生活质量，而且给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担，也是困扰全球的重大社会问题，癌症的治疗和预防始终是全球范围内最为迫切的问题之一。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3kinase，PI3K)相关蛋白激酶家族成员之一。mTOR在生物体内以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在。mTOR可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成及细胞骨架合成等生物过程，在细胞生长、增殖、凋亡和代谢中发挥极为重要的作用。信号通路活化的起始激动因素主要是氨基酸、各种生长因子和缺氧等。mTOR在生物体内以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在。

PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳动物中调节细胞活动的信号通路，这条通路对细胞的生存、生长和增殖具有重要意义。重要的有丝分裂原(胰岛素、荷尔蒙、生长因子等)激活位于细胞膜上靠近细胞质一侧的分子，进而活化mTOR通路中的重要分子PI3K。活化的PI3K促进磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2, phosphatidylinositol(4,5)-biphosphate)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3, phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate)，后者与Akt的PH结构域结合，同时还伴随着其它激酶对Akt的磷酸化，最终导致结节性硬化复合物1和2(TSC1/2,tuberous sclerosis complex 1and 2)解聚或/和磷酸化PRAS40 (prolinerich AKT substrate 40000)来上调mTORC1。PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常在多种肿瘤类型中频繁发生，包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌等等。