[发明专利]肝功能生物标志物

说明书

本发明提供了用于肝功能早期诊断的灵敏、方便、无创的方法。该方法包括测量例如血浆中的粪卟啉I和II水平，作为肝功能变化的指标，其可以包括但不限于由于药物相关的肝转运抑制、急慢性肝病、肝纤维化或肝细胞损伤引起的变化。

相关申请

根据35 USC§119的优先权，本申请要求2017年10月25日提交的美国临时申请序列号62/577,160的所有权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及生物标志物。更具体的是，本发明可以用被非侵入性的生物标志物来检测早期肝病。

通过引用并入

本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请、公共数据库、公共数据库条目和其他参考文献均通过引用全文并入本文，如同每份单独的出版物、专利、专利申请、公共数据库、公共数据库条目或其他参考文献被具体地和单独地指出通过引用并入。

背景技术

在肝病学中，生物标志物是一个正在增长的研究领域。该研究由以下驱动：全球肝病的增加、疾病自然进展直到晚期才出现临床症状（可能需要数年才能表现出来）、缺乏非侵入性检测方法（以代替侵入性肝活检）来评估疾病的严重程度、以及缺乏用于测定治疗干预效果的工具。

如Aithal等人在《肝病中的生物标志物：新兴方法和潜在应用》（国际肝病学杂志，第2012卷，文章编号437508， 4页，doi：10.1155/2012/437508）所讨论的，美国国立卫生研究院将生物标志物定义为：“客观地测定和评估以作为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理反应的指标的特征”。此外，基于生物标志物评估自然病史（0型：预期）、生物学活性（1型：对治疗的反应）和治疗功效（2型：临床功效的衡量）的能力，可以将其分为分级系统。”

某些疾病会导致肝脏受损或肝功能受损。此外，服用某些药物或暴露于毒素或重金属也可能导致肝受损或肝功能受损。急性和慢性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝肿瘤通常与肝受损和肝功能低下有关。由于药物相互作用，摄入许多药物也会导致药物引起的肝损伤或肝功能的下降。

肝病的症状

肝病的体征和症状包括恶心、呕吐、身体疼痛和不适，这些症状可能被误认为是其他疾病，诸如流感。肝病的其他具体症状包括瘙痒、尿液黄赤、粪便浅白、黄疸、腹水、脑病、门脉高压和静脉曲张破裂出血。不幸的是，许多症状直到疾病晚期以及肝功能严重受损甚至治疗选择越来越有限时才会出现。因此，在这些症状出现之前用生物标记物的方法来鉴定肝功能受损及肝脏疾病一直备受关注。

肝功能评估和肝病诊断

当前，为了测定受试者的肝是否正常运转，医学专业人员会进行血液检查、影像学检查和/或从受试者获得肝活检。

用于肝功能的常规血液检查测定肝酶的水平，诸如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。这些肝酶水平的增加来判定肝功能受损或和一些肝病有相关性。然而，慢性肝病（诸如非酒精性脂肪肝病和病毒感染）在疾病或感染的早期通常是无症状的。此外，通过ALT和AST血液肝酶的检查，通常无法检测到诸如肝坏死性炎症和纤维化等慢性肝疾病，因为这些疾病通常显示ALT和AST处于正常水平。

由于肝是产生包括白蛋白在内的多种蛋白质的器官，因此血浆中白蛋白水平的降低也可以用作肝功能受损的指标。然而，白蛋白水平的降低通常仅在肝病的晚期才看到。因此，测定血浆中的白蛋白水平并非早期诊断肝功能受损的灵敏标志物。