[发明专利]突变型EGFR家族酪氨酸激酶的抑制剂

说明书

表皮生长因子受体(EGFR)家族酪氨酸激酶抑制剂，包含能够结合具有C797S突变的EGFR中的丝氨酸S797残基或具有C805S突变的HER2中的丝氨酸S805残基的官能团。

技术领域

本公开总体上涉及突变表皮生长因子受体(EGFR)家族酪氨酸激酶的抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及包含EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂、其盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。更具体地，本公开涉及对EGFR中的C797S突变和/或HER2中的C805S突变具有选择性的EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，其有效抑制由EGFR家族酪氨酸激酶的过表达或活化诱导的癌细胞的生长。

背景技术

细胞中有许多信号转导系统，它们在功能上相互连接，以控制细胞的增殖、生长、转移和凋亡。遗传和环境因素对细胞内控制系统的破坏会导致信号转导系统异常扩增或破坏，从而导致肿瘤细胞的产生。

蛋白酪氨酸激酶在这种细胞调节中起重要作用，并且在癌细胞中观察到它们的异常表达或突变。蛋白质酪氨酸激酶是一种催化磷酸根从ATP到位于蛋白质底物上的酪氨酸的转运的酶。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶的作用，以传输细胞信号。生长因子及其受体之间的相互作用通常可以控制细胞的生长，但是由任何受体的突变或过表达引起的异常信号转导通常会诱导肿瘤细胞和癌症。

蛋白质酪氨酸激酶根据其生长因子类型已被分为许多家族，特别是与表皮生长因子受体(EGFR)在结构上相关的酪氨酸激酶已被深入研究。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，并通过细胞膜将细胞外信号传递至细胞核。EGF受体酪氨酸激酶家族包括EGFR(Erb-B1)、HER2(Erb-B2)、HER3(Erb-B3)和Erb-B4，它们各自可以形成同型二聚体或异型二聚体信号传递复合物。同样，经常在恶性细胞中观察到一种以上这样的异二聚体的过表达。另外，已知EGFR和HER2均显着促进异二聚体-信号传递复合物的形成。

例如，在约10-20％的非小细胞肺癌(NSCLC)中观察到EGFR激酶结构域中的激活突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已开发用于靶向突变的EGFR。EGFR-TKI可逆或不可逆地结合到EGFR的ATP结合口袋并抑制EGFR的磷酸化，从而抑制EGFR信号通路的激活。

已经开发了几种用于抑制活化的突变EGFR家族酪氨酸激酶的小分子药物(例如，d746-750突变、L8585R突变和外显子20插入突变)，例如，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼选择性和可逆地抑制EGFR，拉帕替尼可逆地抑制EGFR和HER2，从而抑制肿瘤的生长，从而显着延长患者的寿命或提供治疗优势。

前述的EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂具有喹唑啉部分的共同结构特征，并且具有喹唑啉部分的酪氨酸激酶抑制剂已在国际公开WO 99/006396、WO 99/006378、WO 97/038983、WO2000/031048、WO 98/050038、WO 99/024037、WO 2000/006555、WO 2001/098277、WO 2003/045939、WO 2003/049740和WO 2001/012290；美国专利No.7,019,012和6,225,318；以及欧洲专利No.0787722、0387063和1292591中公开。

已经发现，与常规可逆抑制剂相比，针对EGFR靶标的不可逆抑制剂在克服耐药性发展问题方面更为有利。已经开发了不可逆的抑制剂，例如BIBW-2992(British Journalof Cancer 98,80,2008)、HKI-272(Cancer Research 64,3958,2004)和AV-412(CancerSci.98(12),1977,2007)。上述不可逆抑制剂的共同特征是在喹唑啉或氰基喹唑啉残基的C-6位的丙烯酰胺官能团，其与位于EGFR的ATP域或HER2的半胱氨酸805(Cys805)的半胱氨酸797(Cys797，以前称为Cys773)形成共价键，从而不可逆地阻断EGFR或HER2的自磷酸化，并有效抑制癌细胞的信号传递。与常规可逆抑制剂相比，这些不可逆抑制剂表现出更高的体外和体内抑制活性。