[发明专利]一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法

说明书

本发明提供一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法，包括以下步骤：以倍他米松为起始物，与磷酰化试剂在低温下进行磷酰化反应制备生成倍他米松磷酸酯，将倍他米松磷酸酯溶在混合有机溶剂中，加热反应，得倍他米松磷酸酯精制品。将得到的倍他米松磷酸酯与有机酸钠盐在反应溶剂中反应，得到倍他米松磷酸钠，过滤，析晶溶媒洗涤滤饼。本发明的有益效果是产品性状好，质量好，杂质少，收率高，且产品水分低，易于干燥，稳定性好。工艺简单，步骤短，反应原料便宜易得，具有绿色节能的优点。

技术领域

本发明涉及一种原料药的合成工艺方法，具体涉及倍他米松磷酸酯及其钠的合成工艺方法。

背景技术

倍他米松磷酸钠(Betamethasone Sodium Phosphate)化学名:9α-氟-16β-甲基 -11β,17α，21-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-磷酸二钠，为糖皮质激素倍他米松的水溶性衍生物，其作用与倍他米松相同，是一种优良的抗炎药物，药效特点是效力高(抗炎作用是氢化可的松的40-50倍)，见效快，副作用较小，可以短时间提升身体机能，尤其适用于危重疾病的急救，属于中效甾体激素类药物的主要产品之一。其临床使用剂型主要是注射剂，可供静脉、肌肉及关节腔或软组织内注射，适用于严重感染和手术所致的休克及休克样症状的急救用药。此外，还可配成滴剂和洗剂，用于治疗眼、耳、鼻和皮肤的过敏性炎症。国家对制备此类药物制剂原料药有较高的质量要求。

中国药典2015对倍他米松磷酸钠记载【性状】本品为白色或类白色粉末；无臭或几乎无臭；有引湿性。检查项下【水分】取本品0.2g，照水分测定法(通则0832第一法1) 测定，含水分不得过8.0％。

目前已报道的倍他米松磷酸钠的合成路线如下几种：

路线1美国专利US3564028报道了如下倍他米松磷酸钠的制备方法：

该路线以倍他米松为原料，经甲磺酰化，碘化反应先制备成21-碘化物，间接成为磷酸酯化，再成盐得到倍他米松磷酸钠。此路线步骤冗长、收率低、操作复杂，产品质量不稳定。

路线2中国专利CN101397319A报道了倍他米松磷酸钠的制备方法如下：

该路线为目前常用路线，但采用无机碱成盐，反应过程中易生成水，且钠盐有吸湿性，物料不易干燥，产品水分易不合格。

现有技术中倍他米松磷酸酯的制备均直接从水相析出，具体是从水相/有机相混合体系中析出。倍他米松磷酸酯杂质大，且水分含量高，在5-8％左右。

在倍他米松磷酸钠的制备过程中，成盐一步现有技术都是用无机钠盐作为反应试剂，倍他米松磷酸钠的吸湿性强，且不易干燥，在用无机碱制备得到的倍他米松磷酸钠原料药经常水分含量高，不符合药典标准，不易储存。且本发明人通过大量实验发现，采用氢氧化钠、碳酸氢钠等无机碱制备倍他米松磷酸钠，反应产生等当量的水，水分值偏高，约10-15％，不易干燥去除。倍他米松磷酸钠在高温条件下不稳定，易降解，高温长时间干燥会影响产品的稳定性，因此寻找一种温和且不产生水的制备方法非常关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种以倍他米松为原料制备倍他米松磷酸钠原料药的新方法，得到的产物性状好，质量好，杂质含量少，收率高，且产品水分低，易于干燥，稳定性好。

本发明还提供了一种倍他米松磷酸酯的制备方法。本发明人经过探索发现，通过采用不良混合溶剂对倍他米松磷酸酯进行处理后，不仅大大提高了倍他米松磷酸酯的质量，将其有关物质控制在0.10％以下，而且改善了磷酸酯的外观及性状，从粉末状转为颗粒状结晶，且将倍他米松磷酸酯的水分降低至2％以下。

本发明还提供了一种倍他米松磷酸钠的制备方法，发明人对通过有机酸钠盐作为试剂，有效的降低了倍他米松磷酸钠成品中杂质和水分的产生。

本发明的技术方案是：