[发明专利]冰片作为减轻超声靶向微泡破裂技术诱导局灶性脑缺血血脑屏障开放药物活性成分的应用

说明书

本发明涉及化合物冰片在制药领域的新用途，公开了冰片作为减轻超声靶向微泡破裂技术(UTMD)诱导局灶性脑缺血血脑屏障开放的药物中活性成分的应用。冰片能够减轻UTMD对脑缺血血脑屏障的进一步开放，从而为UTMD作为卒中后辅助性神经保护治疗提供了更安全的策略。

技术领域

本发明涉及化合物冰片在制药领域的新用途，具体来说，是涉及冰片作为减轻超声靶向微泡破裂技术诱导局灶性脑缺血血脑屏障开放的药物中活性成分的应用。

背景技术

卒中是世界范围内引起死亡的第二大常见原因和获得性残疾的主要原因。经过几十年来对缺血性卒中神经保护剂的研究，迄今也尚未取得成功的成果转化。这是由于血脑屏障是一种高度选择通透性屏障，它将循环血液与中枢神经系统有效分隔开，并在维持大脑内环境稳态中起着关键作用。血脑屏障在脑缺血再灌注过程中出现开放，这在理论上允许了神经保护剂进入受损的脑组织。然而，即使通过脑缺血诱导的血脑屏障的“开放”，靶向递送神经保护剂仍可能受阻。因此，缺血性卒中的神经保护治疗迫切需要能够诱导安全和更进一步的血脑屏障开放的新型治疗策略。

来自动物研究的越来越多的证据表明，超声靶向微泡破裂技术(UTMD)通过瞬时打开血脑屏障，从而可以非侵入性和选择性地将治疗药物递送至特定脑区。也有研究报道UTMD对缺血性脑卒中具有直接的保护作用，这一技术越来越被认可成为缺血性卒中有希望的辅助治疗之一。不过当研究人员忙于探究UTMD如何有效地协助神经保护剂治疗中枢神经系统疾病的同时，也有研究报道称UTMD的机械和空化作用会导致正常的脑组织出血。同时，发明人的初步实验表明，UTMD的一种开放正常小鼠血脑屏障安全且相对适中的参数加剧缺血性卒中小鼠血脑屏障的开放并导致脑微量出血。这些发现为UTMD作为卒中后辅助性治疗的临床应用提出了一个重要的安全性问题。

冰片是我国传统中药“开窍”药的代表药物，是一类小分子脂溶性单萜类物质。冰片的脂溶性活性成分使其成为良好的渗透促进剂，亦能促进药物透过血脑屏障进入脑内。历代医家认为冰片可引药上行，起“佐”、“使”之功所指的就是这种功效。现代研究亦证实冰片可显著提高药物的血药浓度和生物利用度，并对缺血性脑组织具有一定的保护作用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供冰片作为减轻超声靶向微泡破裂技术诱导局灶性脑缺血血脑屏障开放的药物中活性成分的应用。

所述冰片的结构式如下式所示：

其中，冰片的有效剂量为200mg/Kg体重。

本发明涉及的冰片作为制备减轻UTMD诱导局灶性脑缺血血脑屏障开放的药物中活性成分的用途属于首次公开。由于UTMD作用于局灶性脑缺血血脑屏障，诱导了血脑屏障的进一步开放，增大了脑微血管内皮的间隙，增加了血脑屏障的渗漏，从而造成血管外红细胞渗漏，脑组织含水量增加。而冰片所诱导的血脑屏障的“开放”与脑卒中所致的病理性开放有着质的区别，其开放为生理性开放，并不会引起脑组织的病理性损害，相反冰片对脑组织还有一定的保护作用，比如其可发挥抗炎、改善能量代谢和对脑缺血/再灌注损伤的保护作用。故而，我们研究联合冰片与UTMD，发现冰片能够减轻UTMD对脑缺血血脑屏障的进一步开放，从而为UTMD作为卒中后辅助性神经保护治疗提供了更安全的策略，具备了突出的实质性特点，具有显著的进步。

附图说明

图1为各组小鼠伊文思蓝染料渗漏情况。(a)模型组；(b)模型+冰片组；(c)模型+UTMD组；(d)模型+冰片+UTMD组。(A)各组小鼠脑表面伊文思蓝的渗漏；(B)各组小鼠右侧脑组织伊文思蓝渗漏定量柱状图；(C)各组小鼠脑皮质渗漏伊文思蓝荧光检测； (D)各组小鼠脑皮质渗漏伊文思蓝荧光密度的统计分析。