[发明专利]聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种聚HPMA‑DTPA‑Gd聚合物造影剂及其制备方法和应用，具体通过DTPA酸酐与聚HPMA上羟基之间的酯化反应，将DTPA接枝到聚HPMA上，与Gd³⁺鳌合得到线性高分子聚合物，本发明所制备的聚合物造影剂，具有较高的分子量，聚合物中多个HPMA单元可以结合多个小分子的DTPA，从而与多个金属Gd离子形成配位，提高了造影剂的驰豫效率，所制备的聚合物造影剂生物相容性良好、无毒性；较大的分子量延长了该聚合物造影剂在血液中的循环时间，提高了其在肿瘤部位的聚集程度，增加了EPR被动靶向能力，增加了肿瘤部位的成像效果；可以用于临床上肿瘤诊断试剂。

技术领域

本发明属于高分子化学领域，涉及一种高分子核磁共振造影剂，具体涉及一种聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

核磁共振成像(MRI)在临床癌症和肿瘤诊断中应用广泛，据统计约有30％的癌症诊断需要MRI，为了能更精确地分辨病变组织，MRI造影剂是不可或缺的，低分子量的含钆配合物如钆喷酸葡胺(Magnevist)和钆特酸葡胺(Dotarem)等由于具有低毒性和高稳定性成为临床常用的造影剂；但是这些小分子造影剂具有体内循环时间短、弛豫率低、非特异性和用量大等缺点。因此研究开发能够克服上述缺点的新型MRI造影剂十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂。

本发明的另一目的是提供一种聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂作为核磁共振造影剂在临床肿瘤诊断中的应用。

本发明采用的技术方案为：

(一)聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂

本发明聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂，通过DTPA酸酐与聚HPMA上羟基之间的酯化反应，将DTPA通过共价键接枝到聚HPMA上，与Gd³⁺鳌合得到线性高分子聚合物，其具体制备方法如下：

(1)聚HPMA的制备：将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于50-60℃反应20-24h，用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得聚HPMA。其结构如下：

所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺总质量的5％-10％；丙酮和乙醚的混合液中，丙酮和乙醚的体积比为7:3-7:1。

(2)聚HPMA-DTPA的制备：将聚HPMA和DTPA酸酐溶于DMSO中，于0-30℃反应20-24h，用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用截留分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得聚HPMA-DTPA。其结构如下：

式中，x＝0-100mol％，y＝0-100mol％；

所述丙酮和乙醚的混合液中，丙酮和乙醚的体积比为7:3-7:1；所述聚HPMA和DTPA酸酐的摩尔比为1:0-1:1。

(3)聚HPMA-DTPA-Gd聚合物造影剂的制备：将聚HPMA-DTPA和GdCl₃·6H₂O溶解于蒸馏水中，搅拌待溶解完全后，用0.1mol L^-1的NaOH溶液调节pH值到5.2-5.4，于0-30℃反应20-48h，保证钆离子成功配位，用蒸馏水透析36h后冷冻干燥，最后得目标高分子聚合物造影剂。其结构如下：