[发明专利]扭转原肠胚形成多肽及其用途

说明书

在某些方面，本发明提供了用于改变铁代谢以增加脊椎动物(包括啮齿动物和灵长类动物，特别是人类)中的红细胞和/或血红蛋白水平的组合物和方法。

相关申请

本申请要求于2016年9月15日提交的美国临时专利申请序列号62/395,088优先权的权益，其全部通过引用的并入本文中。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII拷贝，于2017年12月8日创建，被命名为APH-00125 SL.txt，大小为27.134字节。

发明背景

成熟的红细胞(RBC)(red blood cell或erythrocyte)负责脊椎动物循环系统中的氧气输送。红细胞含有高浓度的血红蛋白，该蛋白质在肺部于相对高的氧气分压(pO₂)下结合氧气并将氧气递送到体内具有相对低pO₂的区域。

成熟的红细胞在被称为红细胞生成的过程中由多能造血干细胞产生。后天红细胞生成主要在骨髓和脾红髓中进行。各种信号通路的协同作用控制细胞增殖、分化、存活和死亡的平衡。在正常条件下，红细胞以维持体内恒定的红细胞量的速率产生，并且速率可能响应于各种刺激(包括升高或降低的氧分压或组织需求)而增加或减少。红细胞生成的过程从形成谱系确定的前体细胞开始并历经一系列不同的前体细胞类型。红细胞生成的最终阶段发生在：网织红细胞被释放到血流中并失去其线粒体和核糖体，同时呈现出成熟红细胞的形态。血液中升高的网织红细胞水平或升高的网织红细胞:红细胞比率表明红细胞产生速率升高。

促红细胞生成素(EPO)被广泛认为是脊椎动物后天红细胞生成的最重要的正向调控因子。EPO调节对组织氧分压降低(组织缺氧)和低红细胞水平或低血红蛋白水平的代偿性红细胞生成反应。在人类中，升高的EPO水平通过刺激骨髓和脾脏中的红系祖细胞生成而促进红细胞形成。在小鼠中，EPO主要增强脾脏中的红细胞生成。

EPO的影响通过属于细胞因子受体超家族的细胞表面受体介导。人类EPO受体基因编码含483个氨基酸的跨膜蛋白，而活化的EPO受体被认为甚至在不存在配体的情况下以多聚体复合体的形式存在(参见美国专利号6,319,499)。在哺乳动物细胞中表达的克隆的全长EPO受体以类似于红系祖细胞上的天然受体的亲和力结合EPO。EPO与其受体的结合引起构象变化，导致受体活化和生物效应，包括不成熟的幼红细胞的增殖增加、不成熟的幼红细胞的分化增加以及红系祖细胞中的细胞凋亡减少(Liboi等人,1993,Proc Natl Acad SciUSA 90:11351-11355；Koury等人,1990,Science 248:378-381)。

医生使用各种形式的重组EPO以在各种临床环境下(特别是在治疗贫血中)提高红细胞水平。贫血是广义的状况，其特征在于血液中的血红蛋白或红细胞低于正常水平。在某些情况下，贫血是由红细胞产生或存活的原发性疾病引起的。更常见地，贫血是继发于其他系统的疾病(Weatherall&Provan,2000,Lancet 355,1169-1175)。贫血可由红细胞产生率降低或破损率升高造成或由失血导致的红细胞损耗造成。贫血可由多种疾病造成，包括例如，慢性肾衰竭、化学治疗、骨髓增生异常综合征、类风湿性关节炎和骨髓移植。