[发明专利]伊马替尼和拉帕替尼联合用药在氟维司群获得性耐药细胞抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及癌症治疗药物，公开了伊马替尼和拉帕替尼联合用药在氟维司群获得性耐药细胞抑制剂中的应用和在制备抗乳腺癌药物中的应用。所述氟维司群获得性耐药细胞为MCF‑7细胞通过药物压力筛选培养得到的，具有三阴性特征，伊马替尼和拉帕替尼的用药摩尔比为2‑6:1。本发明通过将伊马替尼和拉帕替尼联合用药，能够双靶向抑制c‑Abl和EGFR，尽可能多的阻碍氟维司群获得性耐药细胞中的多条通路，显著抑制耐药细胞的生长，有效地治疗氟维司群获得性耐药乳腺癌，伊马替尼和拉帕替尼均为临床常用抑制剂，原料易得，用法简单，为临床治疗乳腺癌耐药提供了一种新思路。

技术领域

本发明涉及癌症治疗药物，尤其涉及伊马替尼和拉帕替尼联合用药在氟维司群获得性耐药细胞抑制剂中的应用。

背景技术

乳腺癌（mammary carcinoma）是由乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病，作为一种异质性疾病，表现出多种病理学特点，临床以乳腺肿块为主要表现。其发病的病因是一个多因素、多突变积累的过程，目前尚未清楚其发生机制。乳腺癌是世界女性癌症的第一大杀手，世界范围内每年有大约120万的女性患乳腺癌，其中超过50万人死亡。

目前乳腺癌患者的治疗方式仍然以药物治疗为主，然而，由于多药耐药性的产生，许多乳腺癌患者在经过化疗后仍会出现肿瘤转移或者复发，导致生活质量和生存率的下降。乳腺癌对化疗药物的高耐药性是肿瘤转移复发乃至治疗失败的关键因素（Eur JCancer, 1995,31A Suppl 7:S15-S17）。临床在用的抗乳腺癌药物从他莫昔酚（Tamoxifen）到氟维司群（Fulvestrant）都存在严重的耐药问题，成为了临床治疗无法走出的困境。氟维司群作为乳腺癌晚期患者的“最后一根救命稻草”，仍然无法逃脱耐药的问题，而且目前临床上尚无治疗氟维司群获得性耐药的有效方案，因此解决氟维司群获得性耐药已经成为迫在眉睫的关键所在。

目前为止针对耐药的氟维斯群患者通常还是换用单一药物治疗，由于氟维司群获得性耐药的形成机制可能涉及多条通路，单一药物治疗成功率极低，无法抑制或杀死乳腺癌氟维司群获得性耐药细胞，没有起到有效的治疗作用，因此寻找有效治疗氟维司群获得性耐药的新方法成为晚期乳腺癌耐药患者的当务之急。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了伊马替尼和拉帕替尼联合用药在氟维司群获得性耐药细胞抑制剂中的应用，能够有效抑制氟维司群获得性耐药细胞的生长，为临床治疗乳腺癌耐药提供了一种新思路。

本发明的具体技术方案为：伊马替尼和拉帕替尼联合用药在氟维司群获得性耐药细胞抑制剂中的应用。

作为优选，所述氟维司群获得性耐药细胞具有三阴性特征。

作为优选，氟维司群获得性耐药细胞为MCF-7细胞通过药物压力筛选培养得到的。

乳腺癌对化疗药物的高耐药性是肿瘤转移复发乃至治疗失败的关键因素，氟维司群作为乳腺癌晚期患者的“最后一根救命稻草”，仍然无法逃脱耐药的问题，而且目前临床上尚无治疗氟维司群获得性耐药的有效方案。关于氟维司群产生获得性耐药的研究，目前认为在氟维司群获得性耐药细胞中表皮生长因子受体（EGFR）的表达和活性极显著地升高，但是单独使用EGFR抑制剂，氟维司群获得性耐药的治疗效果并不理想，因为氟维司群获得性耐药的形成机制可能涉及多条通路。

非受体酪氨酸激酶c-Abl是一个多功能的原癌基因蛋白，它可以调节细胞的迁移、氧化应激反应以及凋亡，研究发现，在乳腺癌发病机制中，c-Abl表达是一种常见的现象，它在乳腺癌细胞的生长和侵袭中扮演了重要的角色，且与乳腺癌晚期的转移密切相关。申请人研究发现，运用c-Abl抑制剂能显著提高乳腺癌细胞对氟维司群和他莫昔芬的敏感性，伊马替尼为c-Abl抑制剂，能够抑制c-Abl活性，拉帕替尼为EGFR抑制剂，能够抑制EGFR活性，通过将伊马替尼和拉帕替尼联用，能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞株的增殖。