[发明专利]一种奥拉帕尼的精制方法

说明书

本发明公开了一种奥拉帕尼的精制方法，包括(1)将奥拉帕尼粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中，控制温度在45～50℃至奥拉帕尼全溶解；(2)加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至‑10～0℃析晶，养晶；(3)过滤，并用丙酮洗涤过滤出的固体，真空干燥得到精制的奥拉帕尼。通过本发明的精制方法，所得的奥拉帕尼纯度能够达到99.9％以上，总杂质和单个杂质分别控制在0.1％，0.05％以内，产品的质量得到了显著的提高，且精制过程操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及抗肿瘤药物奥拉帕尼的精制方法。

背景技术

奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，是口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。主要阻滞DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终杀死肿瘤细胞；除此之外，还能增加细胞对其他内外源DNA损伤因子的敏感性；抑制血管生成；增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵。

奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。EMEA和FDA先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。

奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构式为：

现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的奥拉帕尼的精制方法，以克服上述缺点。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种奥拉帕尼的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，提高奥拉帕尼的纯度，本明提供了一种奥拉帕尼的精制方法，能够提高产品质量，适合于工业化大生产。

一般而言，常规分离方法有，例如包括反应混合物的冷却，然后经过滤收集结晶的方法；包括加热结晶，并用溶剂洗涤，然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法；溶剂萃取法；稀释法；重结晶法；柱色谱；制备薄层色谱等方法。而各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样组合性和不可预测性。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种奥拉帕尼的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的奥拉帕尼粗品、市售的奥拉帕尼原料药或本发明技术方案制备的奥拉帕尼粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料药奥拉帕尼的纯度：

(1)将奥拉帕尼粗品溶解于混合溶剂乙酸乙酯和丙酮中，控制温度在45～50℃至奥拉帕尼全溶解。

(2)加入活性炭脱色，过滤，滤液降温至-10～0℃析晶，养晶；

(3)过滤，并用丙酮洗涤过滤出的固体，真空干燥得到精制的奥拉帕尼。

其中，步骤(1)中，奥拉帕尼粗品质量：乙酸乙酯体积：丙酮体积为＝1：1：5～20(w/v/v)，进一步优选地，奥拉帕尼粗品质量：乙酸乙酯体积：丙酮体积为＝1：1：15～20。

步骤(2)活性炭脱色时间为15～30min，养晶时间为4～6h；析晶过程中的降温速度控制在10～30℃/h。