[发明专利]氨噻肟酸的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种氨噻肟酸的合成新工艺。

背景技术

氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢菌素抗生素制剂，是头孢噻肟钠、头孢三嗪、头孢塔齐定等的侧链。这种抗生素制剂是国外1970年代发展起来的抗菌力很强的新型抗菌素药物，目前该类抗生素的世界销售额约占整个抗生素药物市场销售总额的35％。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，这一类称为氨噻肟头孢菌素的抗生素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，且毒性低、广谱长效，其疗效比青霉素高数十倍，此类药物目前在国际国内市场上均畅销。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢氨噻醚酯、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢地秦、头孢唑南、头孢噻肟唑、噻二唑头孢菌素、头孢特伦、头孢克肟、头孢三嗪、氨噻磺唑头孢菌素、头孢噻林、哒嗪头孢菌素和头孢匹罗等，而且还有许多新品种正在不断得到开发应用。头孢菌素的良好疗效和巨大市场，给我国氨噻肟酸生产业带来巨大的商机。

传统的氨噻肟酸的合成工艺按原料不同可分为：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、氯乙酰乙酸酯法；其中乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、环和、水解、精制等步骤制备；使用传统工艺生产氨噻肟酸消耗乙酰乙酸乙酯2.31t，该工艺不仅浪费原料，而且生产过程危险，生产成本高、产品质量差；生产技术很难得到推广，很难适应现在的市场竞争力。

专利201010149423.1中提出的氨噻肟酸合成方案，一步肟化反应使用冰醋酸，本专利使用的是稀硫酸作为酸化试剂，成本相比冰醋酸更具优势；专利201010149423.1中氯化步骤使用三光气作为氯化剂，本专利使用的是氯气，氯气相比三光气价格更加低廉，且三光气容易分解成为剧毒光气，危险性较大，而且三光气需要事先配制成为溶液形式进行滴加，步骤繁琐，而本专利使用氯气可以直接通入到甲基化物中，简单方便；专利201010149423.1中环合使用醋酸钠作为缓冲盐，本专利使用碳酸钠，首先碳酸钠价格只有醋酸钠价格的一半，成本更加低廉，而且含醋酸盐废水在后续的处理过程中发粘，处理成本较大。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种氨噻肟酸的合成新工艺。该合成工艺具有合成方法简单、易于实现、成本低、产生废水量小、后期废水处理的负担小及有利于实现工业化的优点。

本发明所述的氨噻肟酸的合成新工艺，具体包括以下步骤：

(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸，滴加完毕后保温，反应结束后用氯仿萃取，收集有机相；

(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，进行烃化反应，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相得到甲基化物；

(3)对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理，同时在氯化催化剂的作用下通入氯气进行氯化，蒸馏后得氯化物；

(4)将硫脲加入到环合母液中，加入相转移催化剂，滴加步骤(3)得到的氯化物，以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，反应完毕后保温，得氨噻肟酸甲酯；

(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，得氨噻肟酸粗品；

(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。

其中：

步骤(1)中控制温度在16-20℃滴加硫酸；步骤(2)中烃化反应的温度为16-20℃。

步骤(1)中亚硝酸钠：乙酰乙酸乙酯：水的质量比为1:1.7～1.82：4.1～7.3。

步骤(4)中是以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，控制温度在28-32℃下反应，反应完毕后保温2h，调节pH到7-8，得氨噻肟酸甲酯。

步骤(5)中加入活性炭脱色，用盐酸调pH到2-3，得氨噻肟酸粗品。

步骤(2)中采用的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氯化铵中的一种或几种；相转移催化剂的用量为步骤(1)反应结束后收集得到的有机相重量的0.5％～1.0％。

步骤(3)中所述的对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理分两次进行，首先向甲基化物中加入甲基化物重量7％的无水氯化钙进行脱水后过滤；向第一次脱水后的滤液中加入甲基化物重量5％的无水氯化钙进行脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入甲基化物重量1％的质量浓度98％的浓硫酸。

步骤(3)中所述的氯化催化剂是吡啶和DMF的混合物，吡啶和DMF的重量比例为1～2:10，氯化催化剂重量为甲基化物重量的1％～4％，优选3％。