[发明专利]一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法

说明书

本发明公开了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺及其盐的方法，包括以下步骤：(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R‑NH₂反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。本发明的制备方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法

背景技术

氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。

氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代甲胺及其盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。目前，氘代甲胺的制备存在以下问题：(1)制备工艺复杂，不利于工业应用；(2)成本高，限制了工业应用。

因此，急需开发一种简便、高效、价廉的制备氘代甲胺盐的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：

其中，X表示氟、氯、溴、碘；

(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH₂反应，即得化合物2；

(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。

进一步地，所述R表示

进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与R-NH₂的摩尔比为1:2～20：1。

进一步地，所述化合物1与R-NH₂的摩尔比为1:1～2:1。

进一步地，步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。

进一步地，所述强碱选自氢化钠。

进一步地，步骤(1)中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。

进一步地，所述惰性溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤(1)为：在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH₂在30～60℃反应，反应结束后，浓缩，萃取，取有机层浓缩即得化合物2。

进一步地，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。

本发明制备氘代甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。