[发明专利]莲心碱类化合物的新应用

说明书

本申请属于医药领域，公开了莲心碱类化合物的新应用，尤其是莲心碱类化合物在制备细菌群体感应系统的抑制药物中的应用。实验表明莲心碱类化合物对于铜绿假单胞菌9027、铜绿假单胞菌27853和耐药铜绿假单胞菌三种铜绿假单胞菌的生物膜均具有抑制效果，表明本发明所述莲心碱类化合物可以通过抑制细菌的群体感应系统达到能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，不易产生细菌耐药性的效果。特别是所述莲心碱类化合物对于铜绿假单胞菌和耐药铜绿假单胞菌的生物膜均具有比阳性药物呋喃酮化合物相当或更好的抑制效果，表明了本发明莲心碱类化合物对于铜绿假单胞菌和耐药铜绿假单胞菌均具有很好的抑制效果。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及莲心碱类化合物的新应用，尤其是莲心碱类化合物在制备细菌群体感应系统的抑制药物中的应用。

背景技术

随着抗生素的广泛应用，微生物的耐药强度越来越高、耐药谱越来越广，耐药性形成的速度与抗菌素灭菌能力成比例上升。耐药性一旦产生，将会保持下去。抗生素的继续使用，只会为高耐药菌株继续提供选择压力，促进其复制、组构及共同享用耐药基因，导致多重耐药菌株的加快形成。目前，抗生素耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。

我国每年因抗生素滥用导致800亿元医疗费用增长，同时致使8万病人因其不良反应死亡。目前不论疾患轻重、手术大小，都在使用抗生素、并且倾向于高效价抗生素和经常大量盲目长时间联合用药、个别甚至在短期内用到4种以上的抗生素而导致新的耐药菌株不断出现。有专家预言，我国可能率先进入“后抗生素时代”，即回到抗生素发现之前的时代。

我国拥有极其丰富的中药和天然药物资源，药用植物近万种，为新药发现提供了丰富的物质基础和来源。而且，用中成药替代抗生素进行抗菌、消炎，具有不良反应及副作用相对较小、不产生耐药性等优点。另一方面，世界医学界已有40年的时间里没有真正意义上的新型抗生素诞生。因此，许多科研工作者不由自主地把目光集中在天然药材“抗生素”上。从传统中药资源中找到同样有抗菌消炎疗效的抗生素替代性产品，将能很好地解决抗生素耐药性这一世界难题。

近年来，细菌群体感应(Quorum sensing,QS)系统已成为研究新型抗耐药菌药物的重要靶标。目前广泛研究的细菌的抑制作用机制主要通过抑制细菌DNA旋转酶、抑制细菌细胞质膜的功能、抑制细菌能量代谢等方面发挥抑菌功效。而细菌群体感应与细菌的抑制作用机理不同。细菌群体感应(Quorum sensing,QS)是一个依赖于细菌密度的细胞间信号传导系统，以化学交流的方式精密地调节细菌群体行为，包括对细菌生物膜形成、毒力因子基因表达、耐药性的产生、细菌运动和次级代谢的调控。以细菌群体感应系统为靶标通过抑制其调控能力进而降低其调控的相关毒力基因的表达并抑制细菌的致病能力，能够在降低细菌毒力及致病力的同时不抑制细菌的生长，与传统抗生素相比不会对细菌的生存产生选择性压力，理论上不易产生细菌耐药性。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserine lactone,AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应，极大增强了整个细菌群体的生存能力。

莲子心(Plumula nelumbinis)，又称莲薏、苦薏、莲心，最早见于唐末的《食性本草》中，为睡莲科多年生水生植物莲成熟种子中的干燥胚芽。其主要产地分布在我国湖南、湖北、福建、江苏、浙江、江西等省。莲子心性寒，味苦，归心、肾经，具有清心安神、交通心肾和涩精止血的功效，用于治疗热入心包、神昏谵语、心肾不交、失眠遗精和血热吐血等症，是常用的具有“清热解毒”作用的中药之一。莲子心化学成分包括：双苄基四氢异喹啉类生物碱、单苄基四氢异喹啉类生物碱、黄酮类、甾醇和有机酸类、挥发油类等，其中以莲心碱类化合物为主的双苄基四氢异喹啉类生物碱为莲子心的特征性成分且其含量较高。系统查阅莲子心的文献发现，现代药理和临床研究也表明莲子心对铜绿假单胞菌、杆菌沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等常见细菌均具有较强的抑制作用，但是没有发现其抑制细菌群体感应系统的文献报道。