[发明专利]金簇分子的新应用

说明书

本发明涉及金簇分子的新应用，具体而言涉及金簇分子在制备用于预防、缓解和/或治疗骨质流失和/或骨质疏松的药物中的应用；其中，所述金簇分子具有金(0)_m(稳定剂)_n结构式，式中m，n分别表示0价金与稳定剂的个数，均为不为零的整数，所述稳定剂是为使0价金稳定。本发明实验证实金‑肽簇分子可明显减少多核破骨细胞形成，缓解骨质流失，可用于预防、缓解和/或治疗骨质流失和/或骨质疏松。

本发明要求标题为“使用金纳米颗粒缓解骨质疏松的方法”的于2017年1月20日提交的美国临时专利申请号62/448,700的优先权，同时要求标题为“使用金簇分子缓解骨质疏松的方法”的于2017年3月10日提交的美国专利申请号为15/455,429的优先权，其全部内容通过引用在此并入用于所有目的。

背景技术

当今骨质疏松是一种影响到5400万美国人的有害疾病，其中约1/2的女性和1/4的男性会在其达到50岁时受到影响。骨质疏松是由于缺乏骨形成或太多的骨分解造成。这种综合征最终导致更脆弱的骨结构。患骨质疏松的人往往更频繁地出现骨折。骨形成和分解(或再吸收)的内在机制包括造骨细胞和破骨细胞的细胞作用。造骨细胞通过钙形成基质进行骨形成，而破骨细胞通过将结晶基质再吸收回细胞外钙来除去骨质。许多分子途径受诱导破骨细胞形成的激素和其他环境因素的影响。例如，能导致雌激素或前列腺素减少的遗传因素是破骨细胞过度丰富的可能原因。环境因素如酒精、吸烟、低体重指数、营养不良、维生素D缺乏、进食障碍、运动不足、低膳食钙摄入量等都是造成痛苦的骨质疏松的可能因素。氧化应激也可以诱导破骨细胞形成，并且当人达到50岁时，上述因素的组合可导致骨质疏松。

破骨细胞是通过分泌酸和胶原酶分解和消化骨矿物质的多核骨细胞，此过程被称为骨吸收。破骨细胞位于骨的内表面上，即排于骨的内表面的连接组织的薄血管膜。破骨细胞分化自前体细胞，该前体细胞与称为粒细胞-巨噬细胞集落形成单元(CFU-GM)的巨噬细胞相似，后者在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)激活时又成为破骨细胞前体。然后这些前体被RANKL(或核因子κB配体的受体活化剂)通路特异性地激活分化为破骨细胞。当NF-κβ(或核因子-κB)在该分子途径中被激活时，破骨细胞分化发生，然后该细胞迁移到骨表面进行再吸收。在该信号级联中，组织蛋白酶K和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)促进破骨细胞形成。破骨细胞前体细胞在RANKL通路期间融合在一起，成为进行骨再吸收的多核破骨细胞。

一组基因(如Runx2)的过表达与通过破骨细胞分化的过度丰度造成的骨质疏松有关。这可以通过来自自由基的遗传突变或氧化应激引起。参见See Arai,F.等(1999)的“Commitment and Differentiation of Osteoclast Precursor Cells by theSequential Expression of C-Fms and Receptor Activator of Nuclear Factorκb(Rank)Receptors”Journal of Experimental Medicine,190(12),1741-1754。通过RANKL信号传导抑制破骨细胞分化已成为骨质疏松治疗研究的主要焦点之一。骨质疏松治疗目前可能的研究包括镧剂、氢分子、芦荟素、蜜蜂蜂胶以及金纳米颗粒。

目前针对骨质疏松治疗的大部分研究集中在通过骨髓来源的单核细胞(BMM)和RAW264.7细胞的体外细胞研究在破骨细胞分化过程中RANKL信号通路的抑制。RAW264.7细胞是由小鼠培养的可商购获得的巨噬细胞，并且可以在体外骨质疏松研究中诱导为破骨细胞。