[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法，其名称为1‑哌啶甲酸,4‑[1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]‑,1,1‑二甲基乙基酯。上述中间体化合物由2‑(4‑哌啶)‑1H‑苯并咪唑经过二碳酸二叔丁酯保护后，进一步与2‑乙氧基氯乙烷发生取代反应生成。上述产物在酸性条件下脱保护发生取代反应生成1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑2‑哌啶‑4‑基‑1H‑苯并咪唑。本发明提供的比拉斯汀新中间体的制备方法，为比拉斯汀合成提供了新的途径，所用原料价廉易得，制备成本低，整体工艺简单，并具有较高的收率和纯度，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯的制备方法。

背景技术

比拉斯汀，化学名为2-[4-(2-(4-(1-(2-羟乙基)苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式为：

其分子式为C₂₁H₃₁N₃O₃，分子量为373.49。

比拉斯汀为西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，是一种治疗过敏性鼻炎结膜炎和荨麻疹症状的新型抗过敏药，较第1代抗组胺药有较低的中枢神经系统镇静作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。2010年9月获得欧盟上市批准，随后在德国、英国、丹麦、保加利亚、瑞典、西班牙、冰岛、葡萄牙、比利时和立陶宛等国家上市；2006年4月美国FDA批准其开展临床试验，目前正展开Ⅲ期临床试验。

专利ZL97114905.4所提供的比拉斯汀的制备方法如下：

上述方法以2-[4-(1-(4,4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基]乙基对甲苯磺酸酯以及2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑为起始原料，经过烷基化反应得到一个中间体产物；再由此中间体与2-氯乙基乙醚发生取代反应，得到第二个中间体；最后水解得到终产品，反应的总收率为37.37％。该专利在中国2017年6月3日到期。

专利CN101952273A(WO2009102155A2)提供的比拉斯汀的制备方法如下：

该方法分别以4-溴苯乙醇为起始原料合成2-[4-(2-甲级磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯，然后在碳酸钠作用下于1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合得到C，再经过取代生产2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；再经过水解、正丁醇结晶获得最终产品。该方法总收率52.1％。该专利保护了化合物A、C及其制备专利。

目前比拉斯汀的制备工艺较为复杂，反应步骤较长，其收率较低。

因此开发新的比拉斯汀中间体，以及该中间体的制备方法，以开发一种工艺简单，具有较高的收率和纯度的比拉斯汀的制备方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种比拉斯汀新中间体的制备方法，该中间体名称为1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯，结构式如下所示：

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

所述化合物由式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成，其制备路线如下：

其中式Ⅰ所示的化合物在经过二碳酸二叔丁酯保护后参与反应。