[发明专利]L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用及评价方法

说明书

本发明提供L‑型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用,以及一种评价L‑型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。

技术领域

本发明涉及L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用。

本发明还涉及一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。

背景技术

膀胱泌尿功能障碍如尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎(氯氨酮膀胱炎)等影响至少50％以上的>40岁人群。目前治疗手段有限，包括：控制液体摄人，药物控制，使用成人尿不湿，以及手术治疗。就药物而言，目前主要有：1.一线抗胆碱药，但目前口服剂型疗效有限且副作用大(大多最后放弃使用)； 2.近来有β3受体激动剂用于治疗，有一定疗效但副作用大；3.FDA最近批准了BOTOX用于膀胱局部注射治疗，通过局部麻痹膀胱神经末梢以治疗膀胱过度活跃。

L-型电压门控钙离子通道对于肌肉的收缩和舒展起到关键性的作用。正是基于该通道功能的重要性，其阻断剂如硝苯地平(nifedipine)广泛用于高血压的治疗。早在1978年硝苯地平就被报道尝试用于治疗尿急和尿失禁的病人，但试验结果发现硝苯地平虽然能抑制膀胱平滑肌的收缩，但它并不能增加膀胱的尿容量以减少排尿次数。相反，它却显著增加膀胱的残余尿量(尿滞留)。因此，L-型电压门控钙离子通道的阻断剂虽然被广泛用于心血管病的治疗，却被认为不适用于治疗泌尿功能障碍。

以前的研究存在两大误区：1.机械的把降低膀胱的活跃程度和降低膀胱平滑肌的收缩力等同起来。其实膀胱收缩力的降低可以直接导致尿潴留或排尿不尽，从而引起膀胱排尿频次增多容量减小，表现为膀胱过度活跃。2.没有认识到L-型电压门控钙离子通道在储尿期的作用。错误地认为储尿期膀胱平滑肌处于一种被动的舒展状态而不需要L-型电压门控钙离子通道的参与。其实在储尿期，膀胱存在一定的内压，表明膀胱平滑肌处于一种近似于等长收缩的状态。而L-型电压门控钙离子通道的阻断可能直接导致膀胱平滑肌无法承受不断增加的膀胱内压从而引起尿容量的减小而表现为膀胱活跃。基于这些错误的认识，目前对泌尿功能机理研究及药物的评价多侧重于细胞和组织水平，而缺少全面的评价体系，从而严重阻碍了对于相应药物调节泌尿功能的研究。

发明内容

针对上述现有的技术问题，本发明的目的就是提供一种L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

L-型电压门控钙离子通道激动剂在制备治疗哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的药物中的应用。

优选的，所述L-型电压门控钙离子通道激动剂是式(I)或式(II)的化合物：

优选的，所述L-型电压门控钙离子通道为Cav1.2。

优选的，所述哺乳动物为人、鼠、猪、猫或狗。

优选的，所述膀胱泌尿功能障碍包括尿频，尿急，夜尿，尿痛，膀胱过度活跃综合症，尿失禁，间质性膀胱炎，药物性膀胱炎。

一种评价L-型电压门控钙离子通道激动剂调节哺乳动物膀胱泌尿功能障碍的方法，该方法包括：

利用体外离体的平滑肌确定L-型电压门控钙离子通道激动剂增加膀胱平滑肌的收缩力；

给正常哺乳动物直接皮下注射L-型电压门控钙离子通道激动剂，观察它在在体条件下对膀胱功能的调节作用；