[发明专利]壳寡糖双胍衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

说明书

本发明公开壳寡糖双胍衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，称取壳寡糖与盐酸于四口瓶，并在微波装置中搅拌反应，之后按照原料配比加入双氰胺水溶液，使用盐酸调节溶液pH，继续在微波装置中搅拌反应。反应结束后，对混合溶液进行醇沉，烘干，研磨，得到壳寡糖双胍衍生物。本发明生产效率高，操作工艺简单，反应过程清洁环保，产品性能好。该衍生物经灌胃给药，可通过调节GLUT2的表达、抑制高糖诱导激活的DAG/PKC通路的活性，减轻肾组织损伤，改善糖尿病肾病，且与单独使用二甲双胍相比效果更佳。

技术领域

本发明属于药学领域,具体涉及一种壳寡糖双胍衍生物的微波合成制备方法及其在改善糖尿病肾病方面的应用。

背景技术

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)又称糖尿病性肾小球硬化症，是一种与糖尿病有关的潜在性疾病。糖尿病肾病的早期病理特征为肾小球变得肥大、细胞外基质容易积聚，也就是基底膜变厚和系膜基质沉积，到了晚期，糖尿病肾病的症状则表现为间质变得纤维化、肾小球变得硬化。糖尿病肾病的发病比较不明显，早期临床症状比较隐匿，起初的变现为微量的蛋白尿，一旦病情继续恶化，进入临床蛋白尿时期，患者肾小球的滤过率将会呈现直线下降，此时对肾脏造成的损害将难以逆转。目前多采取控制血糖、ACEI、钙拮抗剂、噻唑烷二酮类降糖药、降脂药等综合治疗，尚缺乏针对性的疗效满意的药物。因而，针对DN发病机制以及抗DN药物的研究,目前成为国内外医药领域的研究热点。糖尿病肾病的发病机制复杂，蛋白激酶C(PKC)的异常活化为其重要的发病原因之一。糖尿病状态下，糖代谢异常会促进DAG的合成和积累，从而激活DAG-PKC通路，促进蛋白激酶C(PKC)的活化。活化的蛋白激酶C及其促进表达的细胞内转化生长因子(TGF-β)可以增加细胞外基质如纤维连结蛋白(FN)的表达。增加的纤维连接蛋白与肾小球基底膜结合，导致肾小球基底膜增厚和肾小管间质纤维化，促进糖尿病肾病的发展。高血糖的强化治疗可以防止糖尿病肾病，包括微量白蛋白尿的发展，并能延缓DN的发展。细胞外高浓度葡萄糖可以通过增加葡萄糖转运蛋白的表达和转运诱导葡萄糖摄取的增加。其中在肾脏中具有高水平含量的葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)在葡萄糖的摄取方面起到重要作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供壳寡糖双胍衍生物及其微波合成方法，将二甲双胍的结构引入到壳寡糖中，该产物既具有胍基的治疗糖尿病肾病功效，又具有壳寡糖的天然性、安全性和独特的生物活性，且能够缓解双胍药物对胃肠道的刺激作用，该方法生产效率高，操作工艺简单，反应过程清洁环保，产品性能好。

本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：

壳寡糖双胍衍生物，以壳寡糖和双氰胺反应制备，以壳寡糖侧基NH₂和双氰胺在盐酸和微波条件下进行反应并形成与壳寡糖键接的双胍基团，如下化学式所示：

壳寡糖是自然界中唯一带有正电荷的碱性氨基寡糖，它的分子量小，溶解性很好，容易被生物体吸收利用，重均分子量为3000以下，优选1500—3000(KDa)，脱乙酰度在97％以上，优选97—99％。

壳寡糖双胍衍生物中，双胍取代度为40—60％，优选45—55％。

上述化学式中，m和n分别为壳寡糖中乙酰化单元和脱乙酰化单位的聚合度。

壳寡糖双胍衍生物的制备方法，按照下述步骤进行：将壳寡糖分散在盐酸中并在微波160W～560W条件下搅拌，进行第一步微波反应；之后加入双氰胺水溶液并使用盐酸调整反应体系pH值为1—2，继续在微波160W～560W条件下搅拌，进行第二步微波反应，以使壳寡糖和双氰胺反应制备壳寡糖双胍衍生物，具体如下式所示：

其中在第一步微波反应中，微波功率为300—400w，反应时间为3—7min，优选5—7min，搅拌速度为每分钟100—200转。