[发明专利]三碘化造影剂的生产

说明书

本申请是申请日为2012年2月2日，申请号为201280041065.X，发明名称为“三碘化造影剂的生产”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及三碘化造影剂的生产的领域。本发明涉及经由新的化学化合物生产三碘化造影剂如碘帕醇(Iopamidol)的方法。

背景技术

碘帕醇是最常用的非离子型碘化X-射线造影剂之一。在碘帕醇的生产中涉及多步合成。

一些用于合成碘帕醇的方法已在文献中公开。最初描述的用于制备碘帕醇的方法，如GB1472050和US4001323中所公开的，通过使5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰二氯与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应引入手性中心。这些方法的一个缺点(参见US7282607)是在合成中极早地引入手性中心，但是，从经济角度来说在合成中尽可能晚地引入非常昂贵的试剂2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)是更优选的。相比之下，最近描述的其他方法在合成的最后几步中引入手性中心，如US7282607和US7368101中所公开的，包括制备5-氨基-N¹,N³-双(1,3-二羟基丙-2-基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的酯和其他保护策略，之后使受保护的衍生物与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应。合成的最后一步移除所有引入的用以保护一级醇的基团包括手性中心的乙酸酯，从而得到碘帕醇。这些方法产生大量的副产物，使得这些方法从原子角度说更不经济和更不利于环境。为了克服这个缺陷，优选包括较少“原子使用(atom usage)”的方法，如最初在GB1472050和US4001323中描述的方法。还优选使用较少的酰氯中间体的方法；因为这些方法利于工业操作。

发明内容

令人惊讶的是，本发明的方法通过使用5-氨基-2,4-6-三碘间苯二甲酸(5-amino-2,4-6-triidoisophatalic acid)作为起始原料，并通过与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应在方法的初期阶段引入手性中心，从而形成新化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸((S)-5-(2-acetoxypropanamido)-2,4,6-triiodoisophthalic acid)而满足以上需要和要求。而且，经由该新化合物的方法允许在进行三碘化造影剂(如碘帕醇)的合成路线中无需外消旋化，避免使用保护/去保护方法学并在获得碘帕醇的化学步骤之前即刻引入非常昂贵的试剂丝氨醇。而且获得的碘帕醇纯度高，具有低含量的相关工艺杂质如乙酰基和羟基乙酰基类似物。

根据本发明的一个方面，提供了一种新的如下所示的式II化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸：

根据本发明的第二方面，提供经由所述新的式II化合物合成碘帕醇的方法。根据以下所示的反应路线，所述的方法包含使该新的式II化合物与氯化剂反应形成已知化合物5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰二氯(式III)，之后与丝氨醇进行酰胺化反应，之后进行乙酸酯水解提供碘帕醇：

酰胺化反应和乙酸酯水解均可经由现有技术中描述的方法进行。

根据本发明的第三方面，提供合成所述新的式II化合物的方法。根据以下所示的反应路线，所述的方法包含使5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(式I)与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应从而形成该新的式II化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸：