[发明专利]长春胺手性杂质的制备方法

说明书

本发明涉及长春胺手性杂质的制备方法。本发明通过定向合成的方法，以及后期的柱层析分离，从而得到了七个手性杂质的高纯品，并将其用于长春胺生产中的杂质定性和定量的分析，实现了长春胺药物中七个手性杂质分离确认，并提高了长春胺的药品质量标准，从而能够获得高纯度的长春胺。与现有的长春胺的制备方法相比，本发明涉及到了七个手性异构体的制备，制备方法更加的全面，且操作简单。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及长春胺手性杂质的制备方法。

背景技术

长春胺的化学结构式为：

长春胺是一种药物，用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞；适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等；还可用于视网膜出血、神经性心动过速和其他植物神经功能紊乱等。

药物的质量控制主要是控制活性成分和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求。有关物质又可称为杂质，杂质主要来源于活性成分的制备过程以及在药物降解中产生。《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPH3-1，第6-7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。但现有的HPLC分析方法中，如果没有对照品，对于含量低于0.1％的杂质进行结构确证存在难度。

长春胺的手性异构体是质量标准中需重点关注的一系列杂质，对于长春胺的相关研究意义重大。在现有文献中已明确报道过长春胺的七个手性异构体杂质，但在现有技术中没有文献报道过七个手性杂质的具体制备方法。

发明内容

本发明通过定向合成的方法，以及后期的柱层析分离，从而得到了七个手性杂质的高纯品，并将其用于长春胺生产中的杂质定性和定量的分析，实现了长春胺药物中七个手性杂质分离确认，并提高了长春胺的药品质量标准，从而能够获得高纯度的长春胺。

与现有的长春胺的制备方法相比，本发明涉及到了七个手性异构体的制备，制备方法更加的全面，且操作简单。

本发明通过对起始物料4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯的手性拆分，得到互为对映异构体的两个重要中间体(4aR,15bR)-4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯与(4aS,15bS)-4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯。在制备七个手性异构体的过程中，这两个中间体在不同条件下开环。由于开环条件不同，得到的产物的手性也不同。

本发明在最终关环生成七个手性异构体杂质时，通过运用焦亚硫酸钠使羟基得到了保留。

本发明中所涉及到的七个化合物为长春胺的异构体，在已有的制备方法中涉及到的都是长春西汀的异构体，所以本发明通过一步酯交换过程得到了制备长春胺相关杂质的重要中间体。继而得到了长春胺的七个手性异构体杂质。

本发明提供的七个手性杂质的制备方法，其反应条件温和，制备步骤和后处理十分简单。

本发明对长春胺以及其七个手性异构体杂质进行了相关的结构确证以及液相分离，确定根据本发明的制备方法可准确的制备出长春胺的七个手性异构体。