[发明专利]一种NO供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种NO供体型齐墩果酸衍生物，NO供体能够很有效的舒张血管，而CDDO类化合物能够抑制肺动脉血管重构，具体涉及一种NO供体舒张血管同CDDO及其衍生物抑制血管重构的联合用药策略、合成及抗肺动脉高压活性评价。该类化合物可用于肺血管阻力增大而导致的肺动脉压力升高。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一种NO供体型齐墩果酸衍生物，具体涉及一种NO供体舒张血管同CDDO-Me抑制血管重构的联合用药策略、合成及抗肺动脉高压活性评价。该类化合物可用于肺血管阻力增大而导致的肺动脉压力升高。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类肺血管阻力增大，肺动脉压力升高，最终导致右心衰竭甚至死亡的恶性进展性疾病。近年来，随着对PAH发病机制的深入研究和相应的治疗药物上市，PAH患者的平均生存时间已由上世纪80年代的2.8年延长到现在的6.7年。但到目前为止PAH的治疗仍未取得突破性进展，较高的发病率和死亡率使其具有“心血管系统的恶性肿瘤”之称，严重危害人类的生命和健康。

齐墩果酸(oleanolic acid，OA)及其衍生物是一类重要的五环三萜化合物，具有抗炎、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。通过对OA进行结构改造，合成了A环含α-氰基-α，β-不饱和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)的衍生物CDDO、CDDO-Me以及CDDO-IM。

化合物CDDO-Me显示了极强的生物活性，是一个半合成的齐墩果酸衍生物。临床前研究发现，它通过抑制NF-κB通路不仅降低ET-1的分泌以及ETA受体表达而舒张血管，而且可促进肺动脉平滑肌细胞的凋亡，产生抑制肺动脉重构的作用；更重要的是，CDDO-Me是Nrf2的诱导剂，具有强效的抗炎、抗氧化作用，改善代谢紊乱，抑制血管增生，防止肺动脉血管重构。美国Reata Pharmaceuticals公司近期已完成了CDDO-Me治疗肺动脉高压的II期临床研究。口服CDDO-Me(2.5-10mg/天)能明显改善PAH病人症状。与安慰剂组相比，6MWD(6分钟步行距离，用于临床评价PAH病人心肺功能的经典方法)平均增加了21.4米；此外，CDDO-Me在临床试验中显示了良好的耐受性，未见其治疗糖尿病肾病III期临床试验中出现的体液潴留及其它不良反应。α，β-不饱和酮是许多活性天然产物和化学合成小分子中的药效团，可以作为迈克尔受体与体内多种生物大分子亲核性基团(如半胱氨酸残基的巯基)发生加成反应，通过共价结合，调节细胞内众多信号通路，发挥及其广泛的生物学活性及疾病治疗作用。研究表明，CDDO-Me通过激活ARE-Nrf2-Keap1信号通路产生抗炎活性，究其分子机理，主要是CDDO-Me的A环α-氰基-α，β-不饱和酮(α-cyano-α，β-unsaturated ketone，CUK)与Keap1蛋白BTB区域151位CYS的巯基发生迈克尔加成反应所致。