[发明专利]合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质及其制备方法和应用

说明书

本发明以5,6,4’‑三乙酰氧基黄酮‑7‑O‑D‑三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯(结构式如式Ⅱ所示)为原料，经选择性消除和水解两步反应，成功制备得到5,6,4’‑三羟基黄酮‑7‑0‑D‑葡萄糖醛酸有关物质b，并进一步纯化，最终获得5,6,4’‑三羟基黄酮‑7‑0‑D‑葡萄糖醛酸有关物质b单体，进行确证后得出该有关物质化学结构。该方法合成路线短、成本低、操作简单，结果准确，产品纯度高，反应收率高，产品易于纯化，可用于合成5,6,4’‑三羟基黄酮‑7‑0‑D‑葡萄糖醛酸样品的杂质分析控制，有利于合成5,6,4’‑三羟基黄酮‑7‑0‑D‑葡萄糖醛酸的质量控制，更好的保障了产品质量。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种合成5,6,4＇-三羟基黄酮 -7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质及其制备方法和应用。

背景技术

5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，又名灯盏花乙素、野黄芩苷，是从菊科飞蓬属植物短亭飞蓬(Eriger0n breviscapus)的全草(又名灯盏细辛) 中提取的黄酮类混合物的主要有效成分，分子式为C₂₁H₁₈0₁₂，分子量为462.37，其结构式如式Ⅳ所示：

临床研究表明5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸对高血压、脑出血、脑血栓形成，脑栓塞多发性神经炎，慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿病、冠心病也有一定疗效。此外大量的研究证实5,6,4＇-三羟基黄酮 -7-0-D-葡萄糖醛酸具有抗炎、抗氧化、蛋白激酶抑制剂作用，还具有对糖尿病、肾病、风湿类风湿等疾病的治疗作用。因此，目前5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D- 葡萄糖醛酸临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜等脑血管意外所致瘫痪以及冠心病、心绞痛、治疗痛风性关节炎等症。

目前除了植物提取的合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，合成 5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸作为改良型创新原料药，具有良好的市场前景。但是合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸杂质谱不同于目前上市的植物提取5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，对于合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的有关物质目前尚无研究。杂质的存在将影响产品使用的安全性，按照新药开发过程中杂质控制的相关指导原则的要求，应对样品中杂质进行彻底研究，严格控制。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质及其制备方法和应用。

本发明提供的合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质或其盐，结构如式(Ⅰ)所示：

本发明所述的合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸是指通过化学合成的方法制备的5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸。具体制备方法参照昆药集团申请号分别为CN201210114758.9，CN201210114894.8， PCT/CN2012/086543的专利申请。

所述合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸含量大于99％，其中含有微量的合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质，含量低于0.5％。

本发明还提供了上述合成5,6,4＇-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸有关物质的制备方法，包括以下步骤：

1)式(Ⅱ)所示化合物在催化剂的作用下，进行选择性消除反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的任意一种或几种；

2)式(Ⅲ)所示化合物进行水解反应，得到式(Ⅰ)所示化合物；