[发明专利]心舒宁在治疗肥厚型心肌病（HCM）中的应用

说明书

本申请是申请日为2012.01.13，申请号为201080032444.3，发明名称为心舒宁在治疗肥厚型心肌病(HCM)中的应用的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗动物受试者，特别是人的肥厚型心肌病(HCM)。

背景技术

以不可解释的心肌肥厚为特征的肥厚型心肌病是最普遍可见的遗传性心脏疾病(发病率约0.2％)。HCM的临床表现有：从完全缺乏症状到呼吸困难、胸痛、心悸和晕厥；HCM的首次显露甚至可以是心源性猝死。左心室流出通道阻塞可解释一部分HCM病人的某些症状，对病人可进行药物治疗和手术干预，如外科心间隔肌切开术或酒精间隔肌消融术。然而，对多数呼吸困难看来主要是由于舒张功能障碍所致的非阻塞HCM病人的治疗所取得的进展甚少。有证据支持已被这些病人广泛采用的负调节变时性收缩功能的药物(如β-阻断剂、异博定、丙吡胺)效果有限，需要更好地了解HCM的发病机制并关注新治疗药物的鉴定。

HCM是一种肌原纤维节混乱的疾病，已在心肌收缩蛋白(如β-肌球蛋白重链、心肌球蛋白结合蛋白-C、-原肌球蛋白、心肌钙蛋白T和I)的编码基因中鉴定到>400个突变。引起HCM的突变提高肌原纤维节对Ca²⁺的敏感性，增加ATP酶的活化和心肌细胞收缩的能量“紧张性耗费”(energetic"tension cost"of myocyte contraction)。这些生物物理学的考虑导致提出：HCM的病理生理机制至少部分归因于肌原纤维节耗能过度。支持这种观点的是已证明心肌能量缺陷与动物和人类的HCM疾病相关。的确，与这种能量缺陷的作用相一致的是，已观察到HCM中有LV舒张(一种需要能量的过程)异常。

心舒宁(2-(2,2-双环已基乙基哌啶)是一种熟知的抗心绞痛药物，其主要作用原理是能使心脏的游离脂肪酸代谢转变成更有效供能的葡萄糖。

WO-A-2005/087233公开了采用心舒宁治疗慢性心力衰竭(CHF)，CHF是初始的缺血刺激影响所致，或CHF也可以是初始的非缺血性刺激影响所致。

发明概述

本发明的第一方面，提供治疗肥厚型心肌病(HCM)的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐来治疗所述的HCM。所述动物优选哺乳动物，最优选人。

所治疗的HCM可以是阻塞性HCM或非阻塞性HCM。

本发明的另一方面，提供用于治疗HCM的心舒宁或其药学上可接受的盐。

本发明还有一个方面，提供治疗HCM的治疗程序，包括联合使用或联合给予心舒宁或其药学上可接受的盐与一种或多种有利于治疗HCM或其症状的其它化合物，例如异博定等钙通道阻滞剂，或β-阻断剂。

附图的简要说明

图1是确定能量缺陷对HCM的致病作用和评价心舒宁对HCM心肌能量状况的影响所进行的研究的流程图。

图2A-2D表示HCM和对照组的基线数据，更具体地说：

图2A显示最大氧耗(V_O2峰)结果；

图2B显示心室舒张期充盈结果(nTTPF，按心率时间对最大充盈标准化)，并显示HCM病人的PCr/ATP比值(心肌能量状态的一种衡量值)低于对照者；

图2C是HCM病人³¹P心脏图像的一个例子，其中，点C指出磷线圈(phosphorus coil)的中心；VOI为受关注的三维像素(容量元素voxel)；2,3-DPG表示2,3-二磷酸甘油酸酯；PED,磷酸二酯；PCr,磷酸肌酸；α、β、γ表示ATP的三个磷核，显示nTTPF(LV主动舒张速率的一种衡量值)在对照者运动时基本上无变化但HCM病人异常缓慢；和

图2D显示心肌能量结果(PCr/γATP比值)，显示HCM病人的运动能力(V_O2峰)低于对照者。

图3A和3B分别显示安慰剂和心舒宁对最大氧耗(V_O2峰)的影响，p＝0.0003；和对心肌能量(PCr/γATP比率)的影响，p＝0.003，p值表示心舒宁与安慰剂反应之间有显著差异。用心舒宁时V_O2峰(运动能力)提高(图3A)。心舒宁改善了PCr/ATP比值(心脏能量状况)，但安慰剂组无变化(图3B)。