[发明专利]一种多模态超声造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及一种多模态超声造影剂及其制备方法。

背景技术

自1968年Gramiak和Shah首次报道通过注射盐水产生小气泡使右心室显影增强以来，相继出现了各具特色的超声造影剂。目前所用的超声造影剂均为内含不同气体成分的微气泡，其外壳材料多数为表面活性剂类、人血蛋白质类、脂类等。随着高分子化学的发展，国内外学者用高分子材料与空气或其他难溶性气体制备出微泡超声造影剂，在微泡均匀度、体内稳定性、体内外存留时间、抗压力性能、声衰减等方面都有一定的进步。如专利号为CN201010505467.3的一种具有多功能性的新型超声造影剂及其制备方法。为含壳核结构纳米粒的脂质乳剂，壳膜材料由卵磷脂、胆固醇及磁性纳米材料组成，中心包裹液态氟碳，磁性纳米颗粒镶嵌于壳膜上，为网状内皮系统特异性对比剂，不仅能增强超声显像，而且还能够增强CT及MRI显像，具有广阔的应用前景。又如专利号为CN201310341783.5的一种新型造影剂及其成像方法，包含具有大量金属毫微粒的基质微粒。大量金属毫微粒封装在非蛋白质的生物相容或生物可降解的基质微粒中或附着于非蛋白质的生物相容或生物可降解的基质微粒，可以耦合到靶向分子用于定向显像。

可以看出，造影剂的性能得到极大发展，其显像效果也有一定提升，但是，在实际使用中，为了使造影剂的穿透性增强，造影剂的粒度被逐渐缩小，继而造成了散射减弱，固有稳定性降低，使用中局限较大，并且造影剂的功能单一，在多项检测中使用不同的造影剂会对机体带来一定的负担。

随着材料技术的进一步发展，纳米级别的贵重金属在吸光优越性被充分发掘，液态氟碳的多功效显像作用也逐渐凸显，顺磁物质的驰豫显像也有更深的研究，本发明结合纳米材料的性质，通过不同材料的结合，研究出一种多模态超声造影剂及其制备方法。

发明内容

本发明针对当前造影剂功能单一、显像效果差等问题，提供一种多模态超声造影剂。

本发明还提供制备所述造影剂的方法。

为了达到上述技术效果，本发明提供如下技术方案：

一种多模态超声造影剂，其特征在于，造影剂由三部分组成：作为壳膜的介孔二氧化硅，与靶位连接的配体透明质酸，壳膜内含有金纳米棒、顺磁性物质、液态氟碳。

所述介孔二氧化硅表面修饰有氨基。

所述顺磁性物质为铁、钆、锰中的一种或几种。

所述的液态氟碳为全氟己烷、全氟戊烷中的一种或两种。

所述金纳米棒的制备方法为：

a、由NaBH₄还原HAuCl₄制得十六烷基三甲基溴化铵包覆的纳米金种子，将0.05-0.2mol/L的十六烷基三甲基溴化铵与5-12mmol/L的HAuCl₄按体积比28-32:1混合，加水至总体积的1.2-1.3倍，然后将冰浴后的NaBH₄水溶液(0.01mol/L)加到上述混合溶液中，加入量为原溶液体积的6-7％，形成纳米金种子(在2～5h内使用)；

b、将0.5-0.2mol/L的十六烷基三甲基溴化铵、0.01-0.03mol/L的HAuCl₄、8-12mmol/L的AgNO3、0.3-0.6mol/L的H₂SO₄以及0.1-0.3mol/L的抗坏血酸按体积比125-130:6-7:1:2.5:1制成金纳米棒的生长液；

c、将步骤a制得的纳米金种子加入生长液中，加入量为生长液体积的1/500-1/400，保持在28-35℃恒温状态反应即得，将合成的金纳米棒进行离心清洗(每管40mL，转速9000-9600r/min，25-30min)后可得所需金纳米棒。

所述二氧化硅表面修饰氨基的制备方法为：

在制成的二氧化硅材料溶液中，加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷体积浓度为10％的甲醇溶液，加入量为原溶液体积的0.3-0.5％，反应4-5h后离心处理，获得红色沉淀，将红色沉淀置于原二氧化硅溶液体积相等甲醇溶液中(含体积分数为0.5-1.5％的HCL)回流加热0.8-2h，然后用热甲醇反复清洗沉淀物，即可得到修饰氨基的二氧化硅材料。

上述多模态成像功能的超声造影剂，其制备方法为：

(1)制备金纳米棒；